eb病毒潜伏膜蛋白1与肿瘤转移研究的进展(1)

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1、EB病毒潜伏膜蛋白1与肿瘤转移研究的进展(1)　　　　【关键词】EB病毒潜伏膜蛋白1肿瘤转移　　EB病毒与Burkitt's淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金病等密切相关。EB病毒编码多种蛋白,其中EB病毒潜伏膜蛋白1唯一被确认具有癌基因功能而倍受学者关注。转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征,也是影响患者预后的关键因素。同一种肿瘤,LMP1阳性表达的比阴性表达的更容易侵袭肿瘤旁正常组织和转移到淋巴结,LMP1与肿瘤转移过程中各阶段的众多影响因素有关,通过一系列复杂的调节促进肿瘤转移。　　1LMP1基因和蛋白　　编码LMP1的基因是位于

2、EB病毒基因组的U5TR区的BNLF1基因,转录产生的mRNA,翻译合成62KD大小的LMP1蛋白。LMP1蛋白是由386个氨基酸残基组成的完整跨膜蛋白,分为三个区段:氨基末端胞浆区由24个氨基酸残基组成,接着是跨膜疏水结构区,有6个跨膜区和5个将其连接的环状结构,最后是由200个氨基酸残基组成的与信号传导有关的羧基末端胞浆区。跨膜区把LMP1锚在细胞膜上,氨基末端和羧基末端游离于胞浆中。羧基末端区是主要功能区,有三个重要结构域:194～231氨基酸之间是CTAR1,与肿瘤坏死因子受体信号相关因子2结合激活NFκB

3、[1],与TRAF3结合促进EGFR表达;351～386氨基酸之间为CTAR2,与蛋白受体相关致死功能蛋白结合后,通过TRAF6和TAK1活化NFκB[2],此外CTAR2还能激活AP1,介导下游基因的表达;CTAR3位于两者之间即232～350氨基酸,参与Jak3/STAT通路的活化。　　2LMP1与肿瘤转移　　恶性肿瘤转移是个连续过程:①一些肿瘤细胞从原发灶脱落;②分泌蛋白溶解酶溶解细胞外基质;③以阿米巴运动方式穿透基底膜、间质和血管壁进入血液循环;④与血小板等凝结成瘤栓随血流运行到达小血管,粘附于内皮细胞或基底

4、膜;⑤穿出血管跟ECM及实质细胞粘附,生长形成转移灶,血管生成为其提供营养。对LMP1阳性表达的恶性肿瘤细胞的研究发现,LMP1与肿瘤的转移有密切联系[3]。　　LMP1与细胞粘附性　　肿瘤细胞从脱离原发灶到停留于转移部位继续生长都伴随着细胞粘附性的改变,实质上就是粘附与去粘附的不断交替。首先,肿瘤细胞同质粘附降低,彼此容易分离,从原发灶脱落。Ecadherin是研究比较多的同质粘附分子,它的丢失程度与浸润转移能力直接相关,LMP1抑制其表达而促进肿瘤转移[4]。有研究表明[5],LMP1通过促进DNA甲基转移酶1、3

5、a和3b的表达和活化而使Ecadherin启动子高甲基化,进一步令Ecadherin表达减少,肿瘤细胞同质粘附下降,于是转移能力增强。在使用DNA甲基转移酶的抑制物之后,LMP1阳性表达的细胞内Ecadherin启动子得以表达并表现出活性,相应地肿瘤细胞的转移能力被牵制。　　其次,肿瘤细胞同质粘附降低的同时,肿瘤细胞与间质细胞及基质的异质粘附增强也有利于肿瘤转移。然后,在血管内肿瘤细胞与血小板等形成瘤栓也是异质粘附增强的结果。最后,肿瘤细胞穿出血管、穿过间质、停留于转移部位无不体现着粘附与去粘附改变。研究显示在多种

6、细胞中可观察到LMP1使ICAM1表达上升,MehlAM等［6］揭示LMP1是在CTAR1和NFκB的共同作用下促进ICAM1mRNA和蛋白表达的。有学者认为高表达ICAM1的癌细胞通过LFA1与淋巴细胞紧密结合随之迁移而脱离原位进入血液循环,在循环中易于形成瘤栓。在淋巴细胞中也可以观察到在LMP1激活NFκB之后,ICAM1相继表达。淋巴细胞粘附性增加,同样易于与肿瘤细胞结合,帮助肿瘤细胞转移。CD44在许多恶性肿瘤中异常表达,介导细胞与血管内皮、细胞外基质（ECM）成分粘附,促进肿瘤细胞迁移,LMP1能

7、诱导CD44的表达[7]。有研究表明Burkitt's淋巴瘤以形成局部完整结节为特征,而EBV相关的B细胞淋巴瘤往往散布于外周淋巴组织,接种到SCID小鼠体内形成结节的Burkitt's淋巴瘤细胞在转入LMP1基因后细胞膜表达CD44,并可见瘤细胞弥漫到周围的淋巴组织。给LMP1和CD44均阴性表达的Burkitt's淋巴瘤细胞转入CD44也可观察到与LMP1表达相应的弥漫生长方式。由此可见,LMP1可诱导CD44表达,进而促进肿瘤细胞的运动和迁移。　　LMP1与基质降解　　肿瘤转移的众多步骤里,ECM的降解极为重要。肿

8、瘤细胞借助于降解ECM自身得以穿透ECM进入血管,而后从血管穿出并到达转移部位。降解ECM的蛋白水解酶主要包括基质金属蛋白酶、血纤维蛋白溶解酶原激活剂、组织蛋白酶B等。其中MMPs最为重要,在正常组织中表达量低,肿瘤中表达上升,几乎能降解ECM的所有成分,有助于肿瘤浸润转移。　　LMP1能诱导MMPs的表达。Lu等[