肝素诱导的血小板减少症（2010学习班）

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1、肝素诱导的血小板减少症Heparin-inducedthrombocytopeniaHIT阜外医院张海涛药物介导的血小板减少症常见药物介导的血小板减少症：产生免疫球蛋白：头孢类抗生素、磺胺、奎宁类人类抗嵌合物抗体：IIa/IIb受体拮抗剂，阿昔单抗直接抗血小板自身抗体：金制剂、异烟肼、普鲁卡因酰胺特点：血小板数量、功能下降，表现为致命性的出血，创面、颅内、消化道的出血肝素诱导的血小板减少症：是药物相关性免疫介导的最常见原因，表现为广泛血栓形成。肝素诱导的血小板减少症I型：常见，肝素直接激活血小板（非免疫介导），血小板数量下降（>

2、10万/mm3），但极少显著减低，良性反应，多可自行恢复。II型：肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合症（Heparin-inducethrombcytopeniawiththromosissyndrome,HITTS）少见1~3%发生率，免疫介导，血小板数量下降明显<5万~数千、恶性反应、伴全身广泛血栓形成。血小板减少的机理血小板激活，寿命缩短活化血小板的聚集，形成血栓，被消耗。血小板聚集到内皮细胞表面，被清除。血小板聚集是HITTS的主要的发病机理。HITTS的发病机理（肝素诱导血小板减少症伴血栓形成综合症）血小板因子4（P

3、lateletfactory-4，PF4）：存在于血小板的活化颗粒（约2~3%），与肝素结合成Heparin-PF4complex，是体内肝素的主要清除途径之一H-PF4complex：二者均不是抗原，结合后构象变化，PF4暴露3、4半胱氨酸残基（抗原)，产生抗H-PF4抗体（IgG为主）IgG-H-PF4complex:暴露的IgG片段进一步激活血小板活化、聚集，释放更多PF4，血小板数量减少、血液高凝。HITTS的发病机理当肝素、PF4的摩尔浓度比1:1时，才可形成稳定的H-PF4complex（ultralargecomp

4、lex,ULC）。肝素浓度增加，分解为小复合物，不介导进一步的反应。低分子肝素与PF4很难形成复合物，HIT的发生率低。只有肝素、PF4在很窄的范围内才能形成稳定的复合物（IgG-heparin-PF4）导致HITTS。体外循环术后（50%抗-PF4阳性），只有1~3%发生HITTS。HITTS的临床表现时间：肝素应用后5-14天开始，出现血小板进行性下降。血小板下降数量：HIT<10万/mm3HITTS<5万/mm3动脉、静脉的栓塞症状：静脉：动脉栓塞=1：4，多见于DVT注射部位的痛性红斑、皮肤坏死。全身症状：急性反应：寒战

5、、肌强直、发热、心动过速、大汗HITTS的临床诊断应用肝素前：血小板>12万/mm3，应用肝素后，血小板进行性下降<5万/mm3，或>50%不伴有出血征象，却有血栓的征象。抗-PF4抗体：阳性排除其它引起血小板下降的原因（自身抗血小板抗体阴性）。停用肝素后血小板数量增加。有或无全身寒战、肌紧张。HITTS与输血后紫癜鉴别多发生经产妇、男性少输血后一周左右发病，起病急。寒战、高热、呼吸困难、休克，血小板减少伴全身明显的出血征象。机理：受血者体内存在血小板特异性抗体。治疗：免疫球蛋白、激素等，输注配型的血小板。HITTS的治疗停用一

6、切肝素：静脉、动脉冲洗、包括低分子肝素。原本需要抗凝的状态，突然停用肝素，此时的大量血小板聚集，加之进一步加重的高凝，促使患者立即处于明显的高凝危险之中。立即采取肝素的代替成品：达纳肝素、黄达肝素、阿加曲班，达标治疗：APTT40~60秒。华法林在HITTS应用竞争抑制Vk环氧化物还原酶，阻断Vk循环利用。致使II、VII、IX、X不能羧化为活性因子，对已经合成的无效，用药2~3天开始起效。华法林：抑制蛋白C的羧化，蛋白C浓度下降。HIT的高凝（凝血酶不断生成、蛋白C自身抗凝血因子消耗），早期的单独用药，血栓发生率反而增加。华法

7、林：只有在血小板大于10~15万/mm3方可使用，且与阿加曲班等重叠2~3天。HITTS的预后肝素引起、免疫介导、5~14天发生、血小板减少、全身多发性血栓形成。停用肝素后血栓发生率：38~70%。静脉：动脉=4:1病死率：20~30%卒中、截肢导致致残率：20~30%HITTS的治疗原则阿加曲班、达纳肝素、黄达肝素：诊断明确立即应用华法林：在血小板恢复正常后与肝素重叠2~3天起效后单独使用。阿司匹林：按照患者原有疾病需要，待血小板正常后继续用药。诊断不明确的患者，过早的应用肝素替代品风险很大，所有的肝素替代品没有拮抗物，而且会

8、出现相反的治疗效果。一例（HITTS）临床治疗体会男、63岁，MVR术术后7天开始血小板进行性下降<5万/mm3输注新鲜血小板，发现血小板仍然进行性下降。考虑为可能存在抗血小板抗体：给予丙种球蛋白、激素，第13天时回报抗血小板抗体阴性。这时考虑可能为HITTS（