基质金属蛋白酶

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1、基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）家族是一组锌依赖肽链内切酶，其功能是消化特定的细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）成分。随着分子生物学技术的发展和对MMP家族成员在胃癌中相关知识的深入了解，发现MMP-7（也称matrilysin）在胃癌中的作用比其他MMP家族成员显得更为重要。本文对MMP-7在胃癌的发生、浸润和转移等方面的研究进展综述如下。　　1MMP-7的概述　　1.1MMP-7的分子结构与生物学特征MMP-7属于MMP基因家族的成员之一，其分子量最小

2、，为28KD。各种MMP家庭成员的分子结构中一般都保留了4个特征区域;第一个区域为前肽序列，协助MMP分子的分泌后迅速水解掉，在成熟的MMP分子中并不存在;第二个区域包含一个高保守序列（PRCGUPDG）;第三个区域（催化区域）包含有组氨酸残基形成的锌结合区域，它是酶的催化活性区域;第四个区域包含一个与血红素结合蛋白同源的序列，与底物的特异性有关。然而，MMP-7只具有前3个区域，而缺乏C末端的血红素结合蛋白同源的序列。而MMP-7分子结构中C末端区域为基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）与MMP相互作用的区域，调节着TIMP的活性，

3、正是由于它缺乏C末端区域，因此MMP-7具有强大的基质降解活性和广泛的底物特异性，其中包括Ⅳ型胶原、层黏蛋白、纤维结合素、蛋白多糖、Ⅰ型明胶和可溶性弹性蛋白等底物，同时受TIMP的负调节较小。这也是MMP-7在胃癌中比其他MMP家族成员起重要作用的分子基础。1.2MMP-7基因的表达和激活的调控MMP-7基因定位于11q21-q22其cDNA长1094bp，编码267个氨基酸〔1〕。在正常组织中，MMP-7表达于子宫内膜的分泌性导管上皮细胞，同时也可表达于各种外分泌腺，如乳腺、肝内导管和皮肤汗腺等。进一步研究表明MMP-7在各种癌组织

4、中呈过度表达，其中包括乳腺癌、前列腺癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、肺癌、肾癌等〔2，3〕。各种MMP在癌组织中表达时都位于基质细胞中。然而MMP-7却表达于肿瘤细胞中，在基质细胞中并不表达。同时MMP-7不仅表达于肿瘤细胞中而且在表达MMP-7的肿瘤细胞临近的血管内皮细胞中也有表达〔4〕。正常细胞或肿瘤细胞分泌MMP-7时，都是以无活性的酶原（ProMMP-7）形式存在。ProMMP-7能被多种因素激活，同时MMP之间也能通过相互作用调节自身的活性。由此可见，在生理或病理条件下，MMP-7通过与MMP家族其他成员如MMP-1、3、9的相互

5、作用而共同调节ECM的降解过程。MMP-7在肿瘤组织和周期性子宫内膜中的表达，提示MMP-7像其他MMP家族成员一样，可能被原癌基因、生长因子（如EGF）、激素及一些细胞因子（如IL-4、IL-10、INF-γ）等所调节〔5〕，但是基因调控机制尚不清楚。　　2MMP-7的检测方法　　MMP-7在癌组织中的检测方法:目前，检测癌组织中MMP-7表达的方法较多，一般能检测核酸和蛋白质的方法都能用于MMP-7的检测。Northernblot法与MP-7进行定量分析，免疫组织化学和原位分子杂交法能进行组织定位，明胶酶谱法能够测定酶的活性形式与

6、酶原形式含量的比率，RT-PCR法是目前最敏感的检测方法。　　3MMP-7基因与胃癌浸润、转移的关系　　穿透宿主组织的能力是肿瘤细胞浸润和转移的必要前提，肿瘤的浸润和转移过程涉及ECM的破坏。MMP系统参与了生理与病理性基质的降解，尤其是MMP-7，由于它分子结构中缺乏与TIMP相互作用C末端区域，从而使MMP-7与TIMP的亲和力降低，导致MMP-7能抑制TIMP-7的抑制作用。因此，MMP-7有广泛的底物特异性和强大的基质降解功能，所以在胃癌的浸润与转移中MMP-7比其他MMP家庭成员显得更为重要。肿瘤细胞通过分泌MMP-7来降解

7、构成基底膜的ECM成分，从而破坏了机体防御肿瘤浸润与转移的自然屏障，增加了癌细胞的侵袭性，促使了肿瘤的浸润和转移。郭源等〔6〕的研究表明MMP-7的高表达与胃癌密切相关，同时MMP-7的表达与肿瘤浸润深度呈正相关，说明MMP-7表达增高的胃癌，向周围组织直接浸润的能力增强。浸润生长是恶性肿瘤的重要特征，MMP-7的高表达可以导致ECM的降解加快，促进癌细胞浸润生长，所以MMP-7的过度表达与胃癌的浸润能力有关。Busiek等〔5〕的实验发现内毒素吞噬细胞介质，细胞因子和激素能刺激MMP-7的表达，MMP-7的生物合成能被淋巴因子L-4

8、，L-10和IFN-R抑制。Giambernardi等〔7〕的研究表明:myc、ras等癌基因能使MMP-7表达上调。这些学者认为在胃癌的发生发展过程中，出现癌基因的激活、抑癌基因的缺失、肿瘤细胞信号传导的改变，引起MM