三氯叔丁醇制备工艺研究

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1、第一章概述三氯叔丁醇别名氯丁醇，本品为白色结晶；有微似樟脑的特臭；易挥发。本品在乙醇、三氯甲烷、乙醚或挥发油中易溶，在水中微溶解。本品在碱性溶液中不稳定,在酸性溶液中较稳定。一般作为一种医药中间体，是一种高效的防腐剂，广泛用于医药、食品、化妆品等领域。本品有杀灭细菌和真菌的活性,常用0.5%溶液在注射剂、滴眼剂及化妆品中作防腐剂。用5%-10%的软膏或1%-2%撒粉治疗皮肤瘙痒及其他皮肤刺激性疾患。口服还被用作镇静剂和局部止痛剂。1%的液体石蜡液用于治疗鼻炎。去氨加压素注射液属于肽类药品，不能经过最终高温灭菌，因而在生产中保证无菌的过程控制显得尤为重要。三氯叔丁醇作为一种抑菌剂，可

2、应用于注射液配方中。然而，由于国内的三氯叔丁醇仅有质量标准，没有批准文号，三氯叔丁醇在制剂中的应用是受限制的，中国药典2005年版对注射剂附加剂提出要求：“所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激”。但据文献报道[1]，三氯叔丁醇有以下副作用：1、心血管毒性，可使血压急剧下降；2、神经系统毒性：抽搐、意识丧失、呼吸抑制等；3、严重过敏反应。因此，如能做到制剂中不加三氯叔丁醇对于保障临床使用安全性具有举足轻重的作用。但国内外同类去氨加压素制剂因工艺原因，均不得添加0.5%三氯叔丁醇作为防腐剂。三氯叔丁醇的应用受到严格的限制，只有在严格的监管和正

3、规的地方才能放心的使用。例如含少量三氯叔丁醇的消痔灵注射液，主要用于痔的治疗，但应用不当可致急性中毒。病例：患者女．32岁。2009年2月12日于某私人诊所接受右颊部血管痣局部注射消痔灵注射液10ml，之后并无明显不适。7d后再次局部注射消痔灵注射液15ml，随即觉头晕、胸闷，伴恶心、呕吐，且症状持续加重，逐渐出现心动过速，血压降低，呼吸窘迫，呕少量鲜血。当晚患者就诊于某医院诊断为药物中毒、多器官功能障碍综合征。予抗过敏、补液、抗感染、气管插管、呼吸机辅助呼吸等治疗，症状无明显改善。随后，患者转至军事医学院科学附属医院全军中毒救治专科中心病房诊治。医院院诊断为三氯叔丁醇中毒，多器官

4、功能障碍综合征(急性心力衰竭、休克、急性呼吸窘迫综合征、应激性溃疡)。由此可见，三氯叔丁醇虽然用处多，但是弊病也不少，若方法或剂量不对，也有可能引发急性中毒，这告诫医务工作者要严格按照药品说明书的适应证、给药途径及剂量应用消痔灵注射液，以减少药品对患者可能造成的伤害。本文讨论的内容是如何提高三氯叔丁醇的产率。合成三氯叔丁醇的原料为氯仿（chloroform）和丙酮（acetone,），氢氧化钾（potassiumhydroxide）为催化剂，还需要一些冰水混合物，以便控制反应温度。由于影响产率的因素有很多，如反应温度、反应时间、原料配比、催化剂用量等，而且最后产物的好坏以及纯度等，

5、都是反应过程中要充分考虑的因素。三氯叔丁醇的合成是一个比较简单的反应，而且目前的反应过程和结果都比较成熟。因此，现在关于三氯叔丁醇制备的文献已经很少，目前作者找到的最新的文献是1983年M.Saljoughian,A.Raisi,E.Alipour,andS.Afshar等发表的一篇文献，以及一些更早的文献片段。但是在这些文献的报道中，均只从一个或两个方面去考虑其对产率的影响。因此，本文参考他们的思路，提出自己的想法，分别从反应温度对产率的影响、反应物配比对产率的影响、反应时间对产率的影响和反应碱度（或催化剂用量）对产率的影响四个方面探究产率最高是的各个反应条件。第二章实验实验药品

6、：氯仿（chloroform）、丙酮（acetone,）、氢氧化钾（potassiumhydroxide）实验仪器：电热套、三口烧瓶、温度计、搅拌器、烧杯、布氏漏斗、冷凝管等。纯氯仿：bp=61.7℃、mp=—63.5℃、nd20=1.4459、d420=1.4832由于普通氯仿中含有19%的乙醇，这是为了防止氯仿分解为有毒的光气，作为稳定剂加到氯仿中的。但是，我们使用的时候必须先将其除去。一般有两种方法可以达到实验要求：为除去乙醇，可将氯仿与为其体积一半的水在分液漏斗中震荡数次，然后分出下层氯仿，在用无水CaCl2或K2CO3干燥；将氯与少量浓H2SO4一起振摇数次，每500ml

7、氯仿使用约25ml浓H2SO4，分去酸层后用水洗涤，干燥后再蒸馏。普通氯仿在除去乙醇后要注意的是，氯仿必须保存在棕色的瓶子里，并放入柜中，以避免阳光直射，导致分解产生光气。纯丙酮：bp=56.48℃、mp=—94.0℃、nd20=1.3588、d420=0.7899普通丙酮中常含有少量水及甲醇、乙醛等还原性杂质，纯化方法一般为：在500ml的丙酮中加入2~3gKMnO4，并加热回流，以除去还原性杂质，若紫色很快消失，则需再加入少量KMnO4继续回流，直至紫色不再消失，