核苷类抗病毒药物的研究开发进展

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1、全国医药学术交流会暨临床药理学研究进展培训班中国·乌鲁木齐2006.8.7~12核苷类抗病毒药物的研究开发进展沈灵佳(湖北省抗病毒药物重点实验室、湖北省医药工业研究院有限公司、湖北科益药业股份有限公司，武汉430061)locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetom

2、issedfatal,whennightcame3全国医药学术交流会暨临床药理学研究进展培训班中国·乌鲁木齐2006.8.7~121核苷与DNA1953年，一个名叫沃森（JamesWatson）的年仅25岁的美国年轻人（生物学博士后）与他37岁的同事、英国物理学家克里克（FrancisCrick）在剑桥大学卡文迪什实验室共同完成了一项惊天之举——发现了DNA双螺旋结构，当年4月25日，他们的一篇题为“核酸的分子结构”的论文在著名的《自然》（《Nature》）杂志上发表，将生命的秘密展现在世人面前，开启了分子生物学时代。DNA双螺旋结构与相对论、量子力学一起被誉为20

3、世纪自然科学最伟大的3个发现。沃森、克里克也因此分享了1962年的诺贝尔医学奖。神秘的DNA究竟是什么？了解DNA的分子组成有助于我们了解什么是核苷和核苷酸、了解核苷类抗病毒药的作用原理。DNA分子的基本单位就是核苷酸：脱氧核糖核酸（DNA）单链＝核苷酸＋核苷酸＋……＋核苷酸＋核苷酸；核苷酸＝核苷＋磷酸；核苷=碱基＋D－2－脱氧核糖。组成DNA的碱基有四个：腺嘌呤（adenine，A）、胸腺嘧啶（thymine，T）、鸟嘌呤（guanine，G）和胞嘧啶（cytosine，C）。DNA链一个碱基通过氢键与另一条DNA链的一个碱基由氢键按碱基互补配对原则（查戈夫法则）

4、配对形成碱基对（A配T，G配C）。碱基对堆积在双链内侧,它们排列方式像梯子上的横木,糖环和磷酸基排列在外侧，形成DNA双螺旋结构。2DNA与病毒病毒（virus）是介于生命与非生命之间的一种物质形式，自由于细胞之外时，不能复制，不表现生命流行性，但病毒进入宿主细胞之后，可以控制细胞，进行自我复制、增殖，表现其生命形式。病毒没有细胞结构，所以又称为非细胞生物，它是微生物中最小的生命实体。病毒的组成极其简单，它是由一层蛋白或脂蛋白保护性外壳和一种核酸（DNA或RNA）组成。[作者简介]沈灵佳（1962-），男，浙江人，研究员，主要从事抗病毒药的研究与开发工作。有的病毒甚

5、至没有蛋白质，只含有具有单独侵染性的较小型的核糖核酸（RNA）分子，即类病毒（viroid）；有的只含有不具备侵染性的RNA，通常称为拟病毒（virusoid）；有的没有核酸而有感染性的蛋白质颗粒，通常称为朊病毒（prion）。一般把类病毒、拟病毒和朊病毒统称为亚病毒（subviruses）。根据病毒宿主细胞不同，可以将病毒分为3大类：专门寄生在人和动物细胞里的动物病毒，如流感病毒；专门寄生在植物细胞里的植物病毒，如烟草斑纹病毒；专门寄生在细菌细胞内的细菌病毒，也叫噬菌体，如大肠埃希菌噬菌体。2005年5月，国际病毒分类委员会提出的第8份报告称，已发现的病毒超过60

6、00种，分为3个目，73科，9个亚科，287属，1938种；而使人类致病的病毒有1200多种，若包括亚病毒及病毒变异株，其总数已超过10000多种。病毒感染引起疾病严重危害人类健康，据不完全统计，超过50%的流行性传染病是由病毒感染引起，如天花、麻疹、狂犬病、脊髓灰质炎、流感、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、急性重症呼吸综合征（SARS）、禽流感等。3核苷类抗病毒药物根据病毒的生物学特性，可以通过以下几个方式来阐述抗病毒药物的作用机制：①阻断病毒脱壳；②阻断病毒核酸合成；③阻断病毒蛋白质合成；④阻断病毒释放；⑤核苷类抗病毒药物的作用机制主要是阻断病毒核酸合成。什么是核苷

7、类抗病毒药物？对核苷（酸）的碱基或糖基部分进行修饰，或者同时对碱基和糖基进行双重修饰，可得到核苷类似物（nucleosideanalogue）或核苷酸类似物（nucleotideanalogue），它们能取代病毒正常的核酸前体或抑制核酸合成酶，阻断病毒核酸的合成，阻止病毒DNA链的延伸，从而对病毒产生选择性的抑制作用。这类具有抗病毒活性的核苷或核苷酸类似物通称为核苷类抗病毒药，对病毒性疾病的治疗起着十分重要的作用。自1962年世界上第一个抗病毒药物碘苷批准上市以来，至2006年6月30日，全球已有57种locatedintheTomb,DongShenJiaba