阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的研究进展

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1、阿尔茨海默病(AD)即老年痴呆症，是痴呆的最常见类型之一，是一种以记忆能力减退、认知功能障碍、行为异常为特征的脑退行性疾病，AD已成为继心脏病、癌症和中风之后的第4号杀手。近年来，研究发现AD患者大脑中老年斑的主要成分——Aβ可能是该病发病机制中的起始因素和关键环节〔1～3〕。Aβ在大脑中的过量生成和聚集、沉积可引起神经元钙稳态失衡，自由基大量产生，激活炎性因子，引起脑组织局部炎症等一系列反应，导致突触减少，神经元缺损，神经网络破坏，继而出现中枢整合功能异常。在AD患者脑内，包括胆碱能系统在内的多种神经递质系统发生改变。进一步研究发现，胆

2、碱能系统的紊乱源于Aβ的过度生成和聚集〔4〕。近年来，AD的研究者也开始在寻找以Aβ为靶点的AD治疗药物。本文就AD研究领域中最热门的内容——Aβ做一综述。　　1Aβ的历史性发现　　1930年，Divry用刚果红对AD病人脑中的损害区域进行染色，成功地使沉积在细胞外的老年斑着色，进而发现了老年斑的主要成分是一种嗜刚果红的淀粉样蛋白。1984年Glenner等〔5〕分别成功地完成了对这种蛋白的分离和测序工作，发现此蛋白是由39～43个氨基酸残基组成，分子量约为424kD，因其具有一个β片层的二级结构，遂命名为β淀粉样蛋白，简称Aβ，以刚果

3、红染色，偏振光下呈苹果绿双折射性〔6～8〕。此后，人们克隆了编码Aβ的基因，并在一类较大的跨膜蛋白中发现了Aβ的全部序列，从而阐明Aβ是由该跨膜蛋白分解而来，故称之为β淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)。　　2Aβ的前体蛋白——APP　　Aβ来源于一个大的前体蛋白质，即APP。APP基因定位于21q21，含19个外显子，具有基因多态性。由基因转录后，根据剪接位点的不同，所得的mRNA可翻译生成数种亚型(如APP695，751，770)，总称为APP，皆为跨膜糖蛋白。前两种蛋白在大脑中含量较高，AD患者

4、老年斑的核心成分Aβ是APP的一个肽段，由APP水解产生的。Aβ在正常情况下产生和降解保持平衡〔9〕。　　脑内APP有两条代谢途径，一条是非Aβ生成途径，这是一条正常的代谢途径，APP主要由α分泌酶水解，生成αAPPs和C83，后者在γ分泌酶作用下，进一步降解为P342或P340，该途径是APP代谢的主要途径；另一条是Aβ生成途径，APP首先经β分泌酶水解生成βAPPs和C99，后者再在γ分泌酶作用下，产生Aβ42或Aβ40。　　Aβ从可溶状态到不溶状态的转变是AD发病机制中的关键环节〔10〕，这一过程涉及许多因素，主要与分子的疏水性、电

5、荷数等特点有关，也受pH值、温度、金属离子等因素影响。Aβ的分子构型、状态与Aβ神经毒性关系密切，β片层结构可促进Aβ聚集成不溶性纤维，形成极难溶的沉淀，并由此生成老年斑，导致AD发生。　　3Aβ的组成成分　　以往研究发现Aβ是由39～43个氨基酸组成的肽，是一个含N端与C端异质的小分子疏水肽，Aβ40和Aβ42是其两种基本类型。2004年美国田纳西州立大学的徐学敏博士和他所领导的科研组在《生物化学杂志》(JBC)上报道了他们检测到一种更长的Aβ——Aβ46，即具有46个氨基酸组成的肽链〔11〕。这一新的长Aβ是由APP在一个先前未知的ζ

6、裂解点裂解而形成的。值得注意的是，这个新的裂解点恰好和一个与家族性AD早期发病相关的APP突变点(APP717突变，也称伦敦突变)处于同一位点。这一新发现无疑为解答为什么该突变会导致产生相对较长的新的Aβ提供了答案。由于实验已证明Aβ越长越易凝聚沉淀、致病性越强，故这一新发现的长Aβ可能为诊治AD提供新线索。该研究中的另一重要发现是，一直被用来抑制分泌性Aβ产生的一些化合物实际上却导致了这种更长Aβ在细胞内的聚集。研究者认为，这一发现对于特殊抑制剂的设计和开发极为重要，可能成为AD治疗的“利器”。　　4Aβ的构象变化　　2005年中国科学

7、院上海药物研究所的研究人员在AD形成相关Aβ构象变化机制研究方面取得重要进展〔12〕。他们的研究表明Aβ在聚集状态下以β折叠为主，而非聚集时则根据不同的环境采用不同构象，如在生物膜和有机溶剂中以α螺旋为主，在水溶液中则以卷曲为主。由于Aβ非常容易聚集，且构象转变所需时间非常短，因此，到目前为止仍无法检测Aβ从α螺旋到β折叠或者从卷曲到β折叠的构象转变过程，而仅仅是通过理论计算进行模拟。该研究所通过对Aβ在水溶液和磷脂双层中的多次长时间分子动力学模拟(模拟时间接近1s)，第1次在原子水平上捕捉到Aβ在水溶液中从α螺旋到β折叠的

8、构象转变；通过残基突变找到导致这种构象转变的原因是疏水C端4个甘氨酸的有序排列，从而提出了Aβ的构象变化具有序列依赖性。他们还模拟了Aβ在磷脂层中的构象变化分子动力学行为，发现Aβ从其前体蛋白