糖尿病肾病课件

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1、糖尿病肾病糖尿病肾病(DN)指肾小球硬化症，以微血管损害为主的肾小球病变。糖尿病肾病的严重性1.DN患病率高在美国和欧洲，DM是ESRD最常见的单一原因。DM的患病率不断增加DM患者寿命延长美国DN发病率在过去10年增加了150%，新的ESRD病人中，DN占40%。2.DN治疗费用高1997年DN伴ESRD的费用超过1.56亿美元，DN透析费用，人均约51000美元，比非DN高12000美元。DN患病率和发病率DN的自然病程(1)未作特殊干预治疗的1型DM1、微量白蛋白：—80%2、微量白蛋白→临床蛋白尿(临床DN)：10~20%(10~15

2、年)临床DN：GFR↓(↓2~20ml/分/年)3、临床DN→ESRD50%(10年内)>75%(15年内)DN的自然病程(2)2型DM1.诊断时微量白蛋白和临床DN较高——实际病程已有多年白蛋白尿的原因不单一(非DM性)2.无特殊干预治疗微白蛋白尿→临床DN20%~40%(20年内)20%→ESRD3.老年2型DM患CHD多CHD治疗改进→寿命延长→ESRD↑DN的病因与发病机理(1)(一)遗传因素：遗传因素是DN的危险因素近50%的I型DM病人发病15~25年以后出现临床DN，仍有50%~60%的病人不出现DN。DN有家族性聚集现象：DN

3、病人的DM同胞肾病发生率是无DN的DM同胞的5倍。遗传标志(1)红细胞内钠-锂逆转动活性在有蛋白尿的病人中升高；(2)血管转换酶基因中DNA序列差异可影响其易感性；(3)DN的基因研究1)白介素6(IL-6)活动区多态性与2型DN的危险性相关。2)结合珠蛋白基因多态性与DN有关联性等位基因是主要危险因素。3)血管内皮生长因子(VEGF)基因多态性与DN有关，VEGF基因突变与微血管病变关联。4)纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂(PAI-1)，基因启动区常见4G/5G多态性是DN的危险因素。5)肾脏内的肾素—血管紧张素系统(RAS)对DN发生起决定

4、作用。血管紧张素降介过程中的脯氨酰内肽酶基因多态性与肾病有关联，A等位基因也是DN的危险因子。(二)代谢与血液动力的影响引起高滤过因素(1)血糖升高；(2)胰高糖素和GH水平升高；(3)蛋白质的摄入过多；(4)山梨醇产生过多；(5)儿茶酚胺和PGE产生和血管反应性异常；(6)心钠素可促使GFR增高；(7)内皮松弛因子，一氧化氮，能导致实验性DM动物肾血管扩张。(8)缓激肽升高(三)肾小球滤过屏障功能改变肾小球基底膜(GBM)对蛋白滤过功能选择性下降GBM综合效应可视为具有5~5.5nm(50~55A)微滤孔的负电荷屏障既有分子大小选择性，又有

5、电荷极性选择性。(1)DM时硫酸肝素和唾液的减少——电荷屏障受损；(2)晚期患者非酶糖化的增加(3)血糖控制不佳，导致肾小球毛细血管静水压力梯度升高。(四)蛋白质的非酶糖化蛋白质中的氨基可与葡萄糖分子中的醛基结合形成醛亚胺→酮胺→AEGS，使：1、分子间孔隙增大，硫酸乙酰肝素合成减少→基底膜增生。2、基质蛋白糖化后可与血管外可溶性蛋白如LDL对IgG，IgM等结合，糖化LDL清除障碍→动脉粥样硬化。3、基质AGEs积累损害舒血管因子的正常功能。AGEs能清除NO。NO减少，致血管收缩，细胞增生。以上结果均表明AGEs影响肾小球基质的功能，肾小

6、球基底膜增厚，血管壁细胞增生，造成血管腔狭窄、堵塞。此外，基底膜纤维粘连蛋白糖基化，使胶原纤维间的正常联合减少，造成肾小球滤过孔径变大。(五)多元醇通路活性增加与肌醇代谢紊乱(1)细胞肿胀→破裂→损害细胞结构和功能(2)干扰肌醇代谢：山梨醇↑→损害细胞膜结果：→细胞内肌醇↓细胞结构和功能改变→细胞膜磷酸肌醇合成↓(Na+-K+-ATP酶活性↓)葡萄糖↑↑山梨醇↑↑果糖↑醛糖还原酶山梨醇脱氢酶肌醇丢失葡萄萄糖与肌醇竞争抑制细胞对肌醇摄取(六)高血压对DN的影响DN与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性循环1型DM早期血压多正常，当合并微血管病变

7、发生DN后血压方升高为肾性高血压。2型DM合并DN也会出现肾性高血压，但大多属原发性高血压。糖尿病合并高血压的因素：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肥胖、脂代谢异常、环境因素。(1)胰岛素通过自身的生长刺激作用和刺激其它生长因子如IGF使动脉平滑肌细胞增生，脂质合成。(2)高胰岛素血症增加远曲小管对水、钠吸收↑(3)胰岛素兴奋交感神经系统，使儿茶酚胺反应增加→心排血量增加及周围血管收缩→高血压(4)高胰岛素能调节细胞转运，使细胞内Ca++增加→小动脉平滑肌对加压物质反应增加。(5)高胰岛素促进肝脏合成VLDL，脂蛋白脂酶活性↓VLDL清除降低→动脉

8、硬化(七)激素和细胞因子1.转化生长因子β(TGF-β)：是肾硬化的主要参入者，TGF-β能调节细胞肥大，胞外基质成分的形成。TGF-β1mRNA在DN病人肾小球中