血管新生与疾病

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1、血管新生与疾病病理生理学教研室AngiogenesisandDiseases买买提祖农同时治疗性血管新生为缺血性疾病的攻克带来了新的希望。肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程，当肿瘤体积超过1mm3～2mm3时，维持其生长靠新生血管的生成。因而以新生血管为靶点对肿瘤进行生物治疗成为近年来的研究热点。肿瘤和缺血性疾病严重危害人类健康主要内容概念血管新生的分期与方式血管新生的调控血管新生与疾病的发生和防治一、概念在个体发育和器官组织的形成过程中,必有微血管形成,这些微血管按器官组织的功能不同,形成具有一定形状的三维结构,这就是器官组织的微

2、血管血液注系统—微循环单位(microcirculatoryunit).血管系统形成有2个主要过程Vasculogenesis—血管形成或称血管发生主要发生在胚胎早期，由成血管细胞成长，是血管从无到有的过程。Angiogenesis—血管新生在原有毛细血管与（或）微静脉基础上通过血管内皮细胞增殖和迁移，从先前存在的血管处以芽生或非芽生（或称套叠）的形式生成新的毛细血管。是血管从少到多的过程文献所指的血管生成实际上主要是指血管新生二、血管新生的分期与方式（一）分期初期许多体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局部积聚，诱导血管新生。能

3、引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、缺氧、肿瘤生长、局部炎症反应和某些细胞因子。增生侵入期蛋白酶降解细胞外基质(extracellularmatrixECM),松解内皮细胞与周围组织的粘附，内皮细胞增生、迁移和浸润。成熟分化期包括血管管腔形成，内皮细胞分化，血管结构的修整、改建，毛细血管网可根据组织需要进一步增生变密或退化变疏，成熟的血管最终形成。（二）血管新生的方式芽生式毛细血管在原有的基础上发芽（sprouting),分头呈线性长出，VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)等促进血管新生的因子常作为

4、趋化剂指引出芽生长的方向。（二）血管新生的方式2.非芽生式原有的毛细血管被横贯血管的间质突起纵向一分为二，成为两条新的毛细血管,在此之前，被分割的毛细血管常发生内皮细胞增生，管腔变大。另一种血管生长方式称套入式血管新生，已有的毛细血管呈柱状插入管腔，不需要内皮细胞出芽，在管腔内形成套入式的血管新生。血管网络形成时，这两种血管新生方式同时发生，脑血管发育以芽生方式生长为主，肺血管增生以非芽生方式生长为主。三、血管新生的调控Hanahan、Folkman和Peper等提出了血管新生的平衡学说，即正常情况下血管新生的诱导和抑制处于平衡状态，一

5、旦此平衡打破就会激活血管系统发芽长出新生血管O`Reilly提出血管新生受到促进血管生成因子和抑制血管生成因子调控，这两种因子的平衡使血管处于正常的生长状态。（一）血管新生诱导因子分类诱导剂名称多肽类VEGF/VPF,bFGF,PDGF,Angiogenin,AngiopoietinTGFα、β，G-CSF/GM-CSF,IL-1等低分子质量非肽类趋化因子，脂类等未定性因子肝素，铜离子络合物等Angiogenin-血管生成素；Angiopoietin-促血管生成素；G-CSF-粒细胞集落刺激因子；GM-CSF–粒细胞巨噬细胞集落刺激因子

6、1.血管内皮细胞生长因子（VEGF）1983年首先由Senger等在豚鼠肿瘤腹腔渗液中以及多种肿瘤细胞培养上清液中发现使豚鼠血管通透性升高的因子，称之为血管通透性因子(vascularpenitreitfactor,VPF)。1989年，Gospodarwiz等从垂体滤泡细胞培养上清液中分离出一种特异性的促进血管内皮细胞有丝分裂的因子，取名为VEGF。现已证实血管内皮生长因子与以前发现的VPF是同一蛋白质，均由两条相对分子量为24000碱性糖蛋白单链的同源二聚体。VEGFDVEGFVEGF165VEGFCVEGF189VEGFAVEGF

7、121VEGFBVEGF206VEGFE促进血管内皮细胞有丝分裂，增加血管内皮通透性仅增加血管内皮通透性4种VEGF是由同一基因转录后以不同VEGFmRNA拼接方式的产物，因此，各种VEGF有相同的抗原决定簇，VEGF抗体与各型VEGF均结合分类VEGF在动物和成人正常组织中合成水平很低，但在胚胎中和在有血管新生的组织中合成水平较高。VEGF在血管新生中，被认为有促进毛细血管融合、大血管生成的作用。影响VEGF产生的因素活化的癌基因产物Src蛋白NO缺氧（最明显），据报道，细胞在无氧条件下，VEGF的合成可增加12倍。其机制：缺氧缺氧诱

8、导因子（HIF-1）VEGF基因转录(HIF-1:hypoxiainduciblefactor-1)有人推测暖箱中早产儿氧中毒时的视网膜血管异常增生，可能是发生在出暖箱后（停止输氧），相对缺氧，VEGF分泌