胰岛素与口服降糖药课件

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第32章抗糖尿病药 糖尿病（diabetes)一种以高血糖为主要表现的代谢性疾病典型症状为“三多一少”，多饮、多尿、多食及消瘦病因：胰岛素绝对或相对不足 糖尿病（diabetes)分类：Ⅰ型（insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）β细胞破坏，胰岛素分泌绝对不足Ⅱ型（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM）机体对胰岛素敏感性降低（insulinresistance,IR），相对不足 糖尿病（diabetes)Ⅰ型糖尿病胰岛素替代疗法口服降糖药无效Ⅱ型糖尿病控制饮食口服降糖药磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）、餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗 第一节胰岛素 D 胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基 体内过程口服无效，易被消化酶破坏，必须注射给药，常皮下注射代谢快，t1/2仅9-10min,但可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂用碱性蛋白质与之结合；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射 主要靶器官是肝脏、骨骼肌和脂肪等糖代谢：降低血糖。加速组织对葡萄糖的利用，抑制糖异生脂代谢：促进脂肪合成，抑制脂肪分解蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解其他：激活Na泵，促进K2+内流，降低血钾；促进生长，结构类似于IGF-1药理作用 作用机制酪氨酸激酶受体Insulinreceptorsignalingpathway 临床应用Ⅰ型糖尿病（唯一选择，终生治疗）经饮食或口服降糖药无效的2型糖尿病糖尿病发生各种急性或严重并发症酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病 其它应用高血钾症纠正胞内缺钾由Glucose、Insulin、KCl组成合剂（GIK液）用于心肌梗死早期提供能量由insulin、ATP、coA组成能量合剂 不良反应低血糖：血糖＜3.5mmol/L，虚弱，出汗，心悸，头痛，情绪不稳及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致（牛大猪小）局部反应：注射部位脂肪萎缩或肥厚，变换注射部位 不良反应胰岛素耐受性急性型：严重应激状态，体内抗胰岛素物质较多，妨碍胰岛素的作用慢性型：长期使用，胰岛素受体脱敏 胰岛素耐受性–胰岛素抵抗病人血中胰岛素含量正常或高于正常人，但其生物效应明显降低，也叫高胰岛素血症需加服胰岛素增敏药serumglucoseSeruminsulin 第二节口服降糖药磺酰脲类（甲苯磺丁脲、格列齐特）双胍类（二甲双胍、苯乙双胍）α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖）胰岛素增敏药（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 一、磺酰脲类第一代（已少用）甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代格列本脲格列吡嗪格列齐特格列美脲格列喹酮 体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高（竞争结合血浆蛋白）t1/2：氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化，从尿中排出 药理作用降血糖直接作用于胰岛β细胞，促进内源性胰岛素释放（对胰岛衰竭或胰腺切除者无效）长期使用可提高胰岛素敏感性还可抑制胰高血糖素分泌其他抗利尿作用：氯磺丙脲、格列苯脲：促进ADH分泌，抗凝血：格列齐特可抑制血小板聚集，刺激纤溶酶原合成 临床应用糖尿病胰岛功能尚存的2型糖尿病尿崩症与氢氯噻嗪合用可提高疗效 不良反应和禁忌症胃肠道反应过敏反应：粒细胞减少，黄疸及肝损害刺激食欲，增加体重大剂量引起精神错乱持久性低血糖：格列本脲和氯磺丙脲最严重1型糖尿病、肝肾功能不全、磺胺过敏、孕妇禁用 药物相互作用与其他血浆蛋白结合率高的药物合用，易致低血糖与肝药酶诱导药合用，作用减弱乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖 二、双胍类药理作用降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素 瑞格列奈，那格列奈化学结构不属磺酰脲，但机制相似用于2型糖尿病口服吸收迅速，允许多次餐前给药不良反应：低血糖 临床应用糖尿病肥胖病人二甲双胍降低低密度和极低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化不良反应胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等乳酸性酸血症及酮尿与糖的无氧酵解有关。苯乙福明的发生率高，甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。低血糖反应维生素B12和叶酸缺乏症苯乙双胍（70年后弃用） 三.α-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药：第三代，阿卡波糖(拜糖平)机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例,限制单糖摄入量不良反应多气，腹痛，腹泻等 四.胰岛素增效剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反应贫血，体重增加，水肿,心血管事件等胃肠刺激曲格列酮明显肝毒性 PPAR的激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs）调节胰岛素反应性基因的转录改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,高血糖,增加葡萄糖转运蛋白纠正脂质代谢紊乱对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生药理作用 口服降血糖药记忆歌诀两类口服降糖药，作用特点慢而弱；胰岛功能丧失掉，磺酰脲类即无效；苯乙双胍尚对路，不能替代胰岛素。