黑色素瘤治的疗国内外进展（可编辑）课件

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1、黑色素瘤治疗国内外进展苏大附三院肿瘤科王玮晚期黑色素瘤恶性程度极高，对化放疗极不敏感。化疗药物的金标准达卡巴嗪单药的有效率为7.5%~12.2%，无进展生存（PFS）不到2个月。《美国临床肿瘤学杂志》发表的一项荟萃分析涵盖了近30年来涉及2100例晚期黑色素瘤患者的70余项新药临床研究，结果显示生存均未超越达卡巴嗪，平均总生存（OS）为6.2个月。近10余年来，美国FDA未批准任何一种新药用于晚期黑色素瘤。2011年黑色素瘤治疗取得了突破性进展美国临床肿瘤学会（ASCO）评出的2011年临床肿瘤5项重大进展中，黑色素瘤的治疗进展占据了第1位和第4位：一项是专门针对黑色素瘤BR

2、AFV600E突变的抑制剂Vemurafenib——较达卡巴嗪标准化疗的有效率提高了近10倍；一项是靶向免疫治疗的药物Ipilimumab——近30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的药物。另外，我国学者针对黑色素瘤KIT基因突变的抑制剂伊马替尼的两项临床研究结果也发表在《美国临床肿瘤学杂志》，结果显示伊马替尼在C-KIT突变的晚期黑色素瘤患者中发挥了积极的抗肿瘤作用。国外黑色素瘤研究成果BRAFV600E突变抑制剂Vemurafenib：显著提高治疗有效率在欧美白种人中BRAFV600E突变的黑色素瘤约占50%，Vemurafenib的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证实了其对B

3、RAFV600E突变黑色素瘤患者的有效性，有效率为60%~80%。2011年6月30日，《新英格兰医学杂志》发表了Vemurafenib与达卡巴嗪单药对照在晚期黑色素瘤BRAFV600E突变患者中疗效的多中心Ⅲ期随机对照研究结果（NEnglJMed.2011，364：2507）。研究纳入675例黑色素瘤患者，结果显示Vemurafenib组的有效率达到48.4%，而达卡巴嗪单药组的有效率只有5.5%，所有的亚组分析均证实Vemurafenib明显提高了患者的无复发生存和OS。相比而言，靶向免疫治疗药物Ipilimumab的研究结果虽证明Ipilimumab可明显延长晚期黑色素

4、瘤患者的生存，但并没有明显提高肿瘤的反应率，而Vemurafenib相比达卡巴嗪，48.4%与5.5%的有效率差异，实在是令人振奋和激动。对于那些有明显症状和较大肿瘤负荷的晚期黑色素瘤患者来说，迅速使肿瘤缩小并改善生活质量成为了可能。靶向免疫治疗药物Ipilimumab：近30年首个被证实可显著延长患者总生存Ipilimumab是一种抗人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）单克隆抗体，CTLA4是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体。正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物形成）和第二信号（B7介导的活化信号）双活化。而CTLA4与B7结合将产生抑制性信号

5、而抑制T细胞的活化。Ipilimumab能阻断CTLA4与B7的结合，使免疫抑制去除，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。2011年6月30日，《新英格兰医学杂志》同时报道了治疗晚期黑色素瘤的靶向免疫治疗药物Ipilimumab与达卡巴嗪单药化疗比较的研究（NEnglJMed.2011，364：2517）。该项随机双盲Ⅲ期临床研究共入组502例黑色素瘤患者，结果显示Ipilimumab联合达卡巴嗪作为一线治疗较达卡巴嗪单药组延长患者的OS近2倍。该研究第一次证明了某些治疗有可能取代过去长达30余年的标准一线治疗——达卡巴嗪，Ipilimumab可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的

6、新标准治疗方案。虽然没有Vemurafenib那么高的反应率，但考虑到这项试验入组的黑色素瘤患者是未进行基因选择的群体，这就为那些没有特殊基因突变的患者提供了另一种有可能延长生命的新方法，且更加实用。美国临床肿瘤学会(ASCO)2012年会公布的两项III期临床研究显示，与化疗相比，trametinib和dabrafenib这两种通过干扰BRAF通路信号发挥作用的新型口服靶向药物，分别使携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的进展或死亡风险降低55%和70%。此外，这些药物的安全性也较好。因此，trametinib和dabrafenib有望与vemurafenib比肩，后者是目前

7、唯一被批准专门用于治疗BRAF突变黑色素瘤的靶向药物。纽约大学Langone医学中心的SylviaAdams博士评论指出，以MEK通路为靶点的治疗(trametinib)对转移性黑色素瘤的效果非常好，不仅可使肿瘤缩小且可延长生存期。以BRAF为靶点的治疗(dabrafenib)对突变黑色素瘤的效果也非常好，可使约半数患者的肿瘤缩小，与vemurafenib的疗效相当，并且dabrafenib引起的皮肤不良反应程度较轻。另外，BRAF抑制剂和MEK抑制剂合用的研究结果令人期待。国内黑色素瘤研究成果亚洲黄种