肾上腺皮质激素（医学课件下载）

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1、肾上腺皮质激素分类：1．盐皮质激素（Mineralocorticoids）：由球状带分泌，11位及17位C上无O（或11C的O包在内酯环内）醛固酮、去氧皮质酮2．糖皮质激素（Glucocorticoid）：由束状带合成与分泌，11位及17位C上有O氢化可的松、可的松3．性激素：由网状带分泌肾上腺皮质激素的类似化构[化学结构和构效关系]基本结构：甾体化合物生理功能必需的结构C3酮基、C4-5双键、C20羰基C11有氧为可的松羟基为氢化可的松C1-2为双键、C6引入-CH3、C9引入-F、C16引入-CH3或-OH抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。糖皮质激素的常用药物

2、第一节糖皮质激素分泌：氢化可的松分泌量：：20mg/天应激：200~300mg/天正常分泌的昼夜规律：最高：早晨：6～8时最低：晚上：午夜12时分泌的调节：受下丘脑与垂体的调节下丘脑→CRF→垂体前叶→ACTH→肾上腺皮质→糖皮质激素分泌调节：下丘脑CRH垂体前叶ACTH肾上腺皮质肾上腺皮质激素↑负反馈调节[体内过程]吸收：口服、注射分布：90%血浆蛋白结合（运载蛋白、白蛋白）雌激素促进CBG合成，肝、肾病合成减少。代谢：肝脏代谢转化。可的松、泼尼松C11转化为羟基，方有活性。（肝病用药）排泄：结合物形式肾脏排泄。作用生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢应激状态：

3、分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生超生理量：抗炎、抗免疫等药理作用1、物质代谢影响1）、糖代谢：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑机制：促进糖元异生减少机体组织对GS的利用，减慢GS分解为co2。2)蛋白质代谢促进分解抑制合成（大剂量）大量长用：负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。3）脂质代谢促进分解抑制合成大量长用：胆固醇↑脂肪重新分布向心性肥胖四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）4）水盐代谢保钠排钾钙离子：减少小肠吸收抑制肾小管重吸收大量长用：浮肿、高血压、低血

4、钾、低血钙抗炎作用多种原因物理化学免疫感染因素所致炎症均有效早期:减轻红、肿、热、痛症状。后期:减轻后遗症的产生。有利方面炎症各期不利方面防御机能降低易致感染扩散影响创伤愈合机制基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（GR）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用GCS+GR转录↑→介质蛋白→GCS-R→DNA抑制炎症转录↓→细胞因子生成↓抗炎机制：1）对蛋白及某些靶酶合成的影响：誘导脂皮素1生成→抑制磷脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介质PG、LT↓。抑制誘导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO、PG↓）2）、对细胞因子及粘

5、附因子的影响细胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8减少粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达3）诱导细胞的凋亡由GR介导基因转录变化，激活某些酶而导致细胞凋亡。收缩血管、减轻充血，降低毛细血管的通透性、减少渗出、水肿，抑制白细胞侵润及吞噬反应。抑制毛细血管和成纤维细胞的增生。细胞膜受体非基因的生化效应HSP90激活某些信号通路快速效应研究进展受体：广泛分布于全身多种组织，但各类细胞受体密度不一样：2000~10000结合位点/细胞，目前已被纯化分子量：94KD，含777个氨基酸残基受体模式：含三个功能区N端C端免疫原区DNA结合区激素结合区激素

6、结合区：在羧基端，能与激素特异性结合DNA结合区：在中间，能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（糖皮质激素反应成分，GRE或nGRE），与之结合，产生效应免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录受体（GR）与其他蛋白质组成复合物：HSP90（90KD）RHSP70（70KD）Immunophillin（IP，56KD）HSP90（90KD）的作用：掩盖DNA结合区而使R处于无活性状态GCS+R→GCS-R→DNA作用模式GCS+HSP90RHSP70（无活性）IP↓HSP90GCS-RHSP70IP↓GCS-R（活性）HSP90+HSP70+IPGCS-

7、R-nGREGCS-R-GREDNA的转录RNA的转录_+介质蛋白生成↓介质蛋白生成↑（一）影响基因转录1．正性影响：促进基因转录→介质蛋白（如脂皮素）生成↑→PGS、LTS、PAF（抑制PLA2）、NO等炎症介质生成↓→炎症→（如脂皮素）2．负性影响：抑制基因转录→细胞因子合成与释放↓（1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNFα）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等的转录2．负性影响：抑制基因转录→细胞因子合成与释放↓（1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、

8、IL-6、IL-8、肿瘤