jak_stat信号通路的最新研究进展

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1、JAK/TAT信号通路的最新研究进展一、JAK/STAT综述JAK(Januskinase)属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)中的一种，可以介导细胞因子与其受体结合后的信号蛋白分子级联活化反应。细胞因子、生长因子等与其相应受体结合后激活JAK，进而激活信号转导子和转录激活子STAT。JAK-STAT信号通路是与细胞生长、增殖和分化关系十分密切的一条细胞信号通路，近年来发展迅速。本文就其组成结构，功能机制以及相关疾病和抑制剂做一个总结。二、组成与结构此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。JA

2、K(Januskinase)是一种蛋白酪氨酸激酶，迄今为止。共发现有4个家族成员，即JAK1，JAK2，JAK3和JAK4，整个分子可分为7个结构域:(1)JH1，位于梭基末端，具有激酶催化功能。其中有高度保守的八残基特征性序列FWF。(2)JH2，与激酶功能相关，但不具有直接的催化活。(3)JH3一JH7，功能不明确，可能与细胞因子受体的结合有关。JAK1，JAK2，Jyk2广泛分布于多种组织细胞，而JAK3仅见于白细胞中。STATs是JAKS的直接底物，能将信号直接传递到核内，调节特定基因的表达。共包括6个家族成员，即STAT1-6。STAT蛋白长约

3、800个氨基酸，分子量89-97kDa，其编码基因在染色体上紧密连锁。Selleck.cn—抑制剂专家结构上STATs具有SH2和SH3功能区，SH2序列高度保守，位于第600-700位氨基酸之间，与STATs的激活有关。SH3则位于第500-600位氨基酸之间，序列保守性较SH2差，能结合富含脯氨酸的序列，功能尚不明确、此外，STATs还具有DNA结合区，不同的STATs常有共同的DNA结合基序，但最佳结合点有差异。一、信号通路的过程与调控JAK一STAT信号传递的基本过程可概括为:公田胞因子与其相应配体结合;C受体和JAKS发生聚集，邻近的JAKS相

4、互磷酸化而被活化;OJAKs的JH1结构域催化STATs上相应部位的酪氨酸残基磷酸化，同时STATs的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸残基作用而使STATs活化尸4}，TATs进入核内同其他一些转录因子相互作用从而调控基因转录181。负反馈调节机制：像其他任何信号通路一样，JAK一STAT，信号通路也有其自身的负反馈调节机制，以免信号通路持续开放造成细胞代谢失常和生理功能紊乱。目前对确切的调控机制尚不十分清楚一种可能的机制是通过酪氨酸PTP酶的作用使JAK失活而发挥作Selleck.cn—抑制剂专家用。如SHP一1，该分子特异性地作用于血红蛋白受体而抑

5、制配体刺激的酪氨酸磷酸化，并引起JAK2的去磷酸化。也有报道认为是先由TGF一p活化蛋白酪氨酸H1'P酶。尽管对JAK-STAT信号传导途径主要集中于负调控，但细胞因子级联在JAK-STAT调控中起正向调节作用。报道显示，低阂值水平的I型IFNs(IFN-司田正向调节IFN-y信号级联，其主要通过低阂值浓度的IFN-司俘级联，导致IFN-aRl和IFN-yR2的相互作用加强，并且增加STAT1蛋白的酪氨酸磷酸化。IFN-y及IFN基因诱导(ISG15)都能够加强JAK-STAT通路的信号转导。JAK-STAT在免疫调控中的作用：随着Jak激酶和STAT蛋

6、白的结构与功能的不断阐明，Jak/STAT信号途径的作用模式已基本清楚:细胞因子与其受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的Jak激酶相互接近并通过交互的Tyr磷酸化作用而活化活化的Jak激酶催化受体本身的Tyr残基磷酸化并形成相应的STAT分子与受体复合物结合的停泊位点”，使STAT得以通过其SH2结构域与受体上的磷酸Tyr残基结合并在Jak激酶的作用下实现其C端Tyr残基的磷酸化。两个磷酸化的STAT分子利用SH2结构域的Arg与磷酸Tyr之间的作用形成同/异二聚体并离开受体进入细胞核，与目的基因的启动子区域结合，有些可能再经过某种修饰作用

7、(如Ser的磷酸化)而激活相应基因的转录和表达。JAK-STAT介导的生理过程：Souza-Neto等(2009)研究结果发现，登革病毒(denguevirus)通过激活fAK-STAT信号通路感染埃及伊蚊(lledesaegypti)，用RNAi沉默fAK激酶后和PIAS后，蚊子对登革病毒的抵抗力升高。用RNAi沉默巴西疟疾带菌昆虫疟蚊STAT和PIAS可以增加中肠的卵巢数目，表示JAK-STAT可能参与中间宿主对病原的抗感染作用(Bahia等，2011)。研究结果显示，JAK-STAT通路异常持续激活与遗传学异常及病毒感染引起的白血病细胞的增殖异常、

8、凋亡受阻及分化障碍密切相关，在白血病的病理机制中起着重要作用。IFN-y通过激活