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1、非甾体类抗炎药的不良反应与预防浙江大学医学院陈季强前言非甾体类抗炎药(也称为非类固醇抗炎药,NSAIDs,non-steroidalanti-inflammatorydrugs)是一类临床应用十分广泛的处方药和非处方药。在美国,一年中超过1亿5千万张NSAIDs的处方用于治疗各种急、慢性疼痛或风湿性疾病,每年有20万例患者由于NSAIDs引起并发症,死亡率≥10%。虽然在过去的30年中,许多临床研究和药品上市后评估对NSAIDs的疗效和毒性进行了广泛的考察,但目前对于这些不良反应的严重性和发生率
2、仍缺乏足够的定量数据。在所有的NSAIDs的不良发应中,比较容易受关注的是那些危及生命的严重不良反应,诸如上消化道出血、肝肾毒性等。而某些不良反应如头痛、认知功能障碍、皮肤过敏反应等虽然不甚严重,但是也常使患者不得不停止治疗,很大程度上影响了NSAIDs的治疗效果。因此,有关NSAIDs的不良反应的发生机制、风险因素、病理生理变化和药品经济学一直是近年来该领域研究的重点。一、NSAIDs的不良反应本报告的主要内容二、NSAIDs不良反应的预防原则三、新一代选择性COX-2抑制剂的安全性四、国家食
3、品药品监督管理局的最新监管措施一、NSAIDs的不良反应1.胃肠道不良反应2.肾脏损害3.血液系统不良反应和对血小板的影响4.对血压的影响5.其他系统的不良反应6.妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应7.有关不良反应的药品经济学研究一、NSAIDs的不良反应1.胃肠道不良反应长期使用NSAIDs,有35%~60%的患者会出现胃、十二直肠糜烂,有10%~25%的患者出现胃、十二指肠溃疡,＜1%的患者可出现严重的并发症,如出血或穿孔。其原因除了与抑制前列腺素(prostaglandin,PG)合成有关外,还
4、与抑制生长因子有关。一般认为,对乙酰氨基酚的胃肠道不良反应较小,比绝大多数NSAIDs均相对较轻。在NSAIDs中,布洛芬风险最低,吡罗昔康风险最高,而萘普生、双氯芬酸和舒林酸的风险与阿司匹林相同,居于两者之间。NSAIDs胃肠道反应的风险因素包括:年龄,消化性溃疡和胃肠道出血,以及有无NSAIDs不耐受等。年龄:在50岁以下的服用NSAIDs的人群中,由NSAIDs引发溃疡的住院比率＜1‰,但50岁以上的人群该比率为2‰~6‰。在另一组类风关患者人群中进行的临床研究显示,由于急性胃肠道不良反应
5、引起的住院率或死亡率从63岁以下的3‰上升至65~75岁的19‰,以及75岁以上的42‰。消化性溃疡病史:在两个临床研究报告中,既有胃溃疡史,又使用NSAIDs的患者,胃肠道并发症的风险率是普通人群的14~17倍,若＞65岁人群的溃疡发病率为4‰的话,那么该年龄段人群中有溃疡病史、并且使用NSAIDs的患者,其溃疡病的发生率在6%~7%,这一估计与其他研究报道的每年4%~8%的发病率相一致。其他因素:如住院、残疾程度、心脏病病史、吸烟和酗酒与消化性溃疡的关系则不明确。2.肾脏损害NSAIDs能阻
6、断环氧化酶(cyclooxygenase,COX)合成PG,因此会影响肾血流、肾脏上皮内细胞液、离子转运以及肾内激素产生的调控作用。在正常生理状态下,肾脏的PG合成率很低,但当病理情况下,特别是在血液动力失稳态后,PG合成会大量增加,NSAIDs可抑制PG的合成,从而对肾脏产生明显的不良作用。同时血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、血管加压素和交感神经活动增加等因素的增加进一步抑制了PG合成。下面我们从六个方面进行讨论。(1)急性肾衰由于血管阻力不断增加,肾血流下降导致肾小球滤过率下降从而引起急性肾衰。
7、急性肾衰起病很急,出现少尿和钠离子排出减少,停用NSAIDs后,急性肾衰可以很快恢复。大多数的NSAIDs都可能引起急性肾衰,但某些类型的NSAIDs引起肾衰的可能性较小,其主要原因是肾脏能将这些NSAIDs转变成无活性的代谢产物。吲哚美辛引起急性肾衰的风险最高,萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也能引起急性肾衰。急性肾衰的常见危险因素主要是:出血、电解质丧失和低蛋白血症可引起的血浆容量下降,从而使循环内血管收缩因子的释放,以维持一定的血压和血管阻力,致使局部组织血液供应明显不足。此时,PG释放
8、,有反向调节这些收缩因子的作用,以保证肾脏血流。而NSAIDs阻断这一反向调节作用,因而会导致急性肾衰。如果病变持续,就会出现肾小管坏死。其他风险因素还包括:严重心脏疾病(充血性心衰)、严重肝脏疾病(肝硬化)、肾病综合征、慢性肾病、利尿剂引起的脱水和年老患者(年龄＞80岁、肾功能丧失50%)。转归:停药一周内可自行恢复,如果在临床未引起注意,可迅速恶化,需要透析治疗。临床表现为血尿素氮升高、血肌酐升高、血钾升高、体重增加、尿量下降。虽然急性肾功能受损是可逆的,仍然有大约20%的病例可出现永久性的
