多西紫杉制剂研究

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1、多西紫杉醇新制剂的研究作者：wangyu    科研信息来源：文献资料    点击数：17    更新时间：2010-11-30 [关键字]：多西紫杉醇抗肿瘤抗癌健康网讯：    多西紫杉醇（Docetaxel，DTX）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，为白色或近白色粉状物，相对分子质量为861.9道尔顿，被称为紫杉醇的第2代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍。由于DTX以叔丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略＞紫杉醇，但其在

2、水中的溶解度仍非常小（约0.01g·L-1）。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31个氨基酸残基及中段的217～231氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M期结合点，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。它是现有药物中治疗转移性乳腺癌（MBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的单剂化疗药物。近年来，药剂学和相关领域的研究使其在减少溶剂毒性、提高稳定性、水溶性、生物利用度和疗效方面都取得了相当大的

3、进展。本文着重就DTX注射液临床使用过程中存在的问题及近年来新制剂技术的应用、开发进行回顾和综述。    1传统制剂概况    目前DTX上市剂型仅为注射液，以吐温-80为溶剂，溶解后分装，临床使用前，用13％的乙醇水溶液稀释，给药时加入到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉滴注，最高浓度不超过0.9mg·mL-1，稀释后的注射液应在4h内使用。该制剂存在的主要问题为：（1）溶剂的毒性和致敏性。吐温-80具有溶血性且黏性大，临床试验中大多数患者产生明显的过敏反应，一般先用糖皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应和体液潴

4、留的发生。另外，吐温-80干扰P-糖蛋白的表达，与一些药物联用时存在相互作用。故近年来开发不含有吐温-80的DTX新制剂一直是研究的热点。（2）稀释后的不稳定性。该制剂稀释后（0.3～0.9mg·mL-1）在室温条件下于聚氯乙烯袋中长期放置会出现颗粒性沉淀，输液前需先过滤。因此，推荐使用玻璃、聚烯烃等材料的容器。    2新剂型的研究    DTX新剂型的设计虽然大多以消除溶剂吐温-80的毒性，增加溶解度，提高生物利用度，提高药效，降低不良反应为目的，但同时希望通过各种改造策略实现临床上各种疾病在静脉给药、口服以及靶向给

5、药等方面的特殊治疗要求。现已研发的新剂型有纳米粒、脂质体、聚合物胶束、生物共轭物、亚微乳、固体分散体、磁性微球等。以下分类介绍多西紫杉醇新剂型的研究概况。    2.1纳米粒    纳米粒（Nanoparticles，NPs）目前多采用生物可降解材料作为载体，如：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙交酯（PLGA）、卵磷脂、两亲环糊精、壳聚糖、白蛋白等。有的采用聚乙二醇（PEG）进行表面修饰，以延长在血液循环系统中滞留的时间，从而提高药效。制备所得NPs大多为静脉注射给药，而Feng等以TPGS（水溶性VE衍生物，由VE琥珀酸与

6、PEG1000酯化而成，有很强的乳化、包囊能力，对细胞有较强的黏附性）为乳化剂，采用改良溶剂蒸发法制备了4种可口服的多西紫杉醇纳米粒（TNPs），粒径为201～333nm，包封率为60.2％～83.4％（W/W）。肿瘤细胞体外实验，加药24、48、72h后分别进行测定，其中PLA-TPGSNPs是DTX的1.77、2.58、1.58倍，而PLA-TPGS/聚丙烯蒙脱土（MMT）NPs是DTX的2.89、3.98、2.12倍。SD大鼠体内实验，按照相同剂量100mg·kg－1计算给药，口服PLA-TPGSNPs或PLA-T

7、PGS/MMTNPs的半衰期是静脉注射DTX的20.6、26.4倍。DTX口服生物利用度为3.59％，而PLA-TPGSNP为91％，PLA-TPGS/MMTNP为78％。    近年来，固体脂质NPs因生物相容性好，物理稳定性高，缓释性好等优点成为研究的热点。Dhanikula等采用相转化法制备了含中链甘油三酯、磷脂和PEG硬脂酸酯15的DTX脂质NPs，平均粒径为95nm。小鼠药动学实验，分别静脉注射DTX、DTX-NPs，以及经PEG修饰的长循环NPs（PEG-DTX-NPs），AUC0～∝（g·mL-1）分别为6

8、.54、16.9、30.4。说明固体脂质NPs均能使血药浓度增加，且经PEG修饰的长循环脂质NPs能够有效躲避网状内皮系统的吞噬，显著提高小鼠体内的DTX浓度。    此外，也有将被动靶向的NPs表面以配体进行修饰，提高对肿瘤细胞的主动靶向性来提高药效的研究。Esmaeili等以乳化/溶剂分散法通过PLGA-PEG-