多西他赛及其制剂的研究进展

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1、多西他赛及其制剂的研究进展石莉杨红玉杨祝仁邓波（通讯作者）沙延淳李乐（辽宁省药物研究院辽宁沈阳110015）【摘要】多丙他赛为一种紫杉烷类抗肿瘤药物，近年来在临床上应用取得了较大的进展，广泛用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗。由于多丙他赛水溶性差，传统的多丙他赛制剂存在毒性大等问题，限制了临床应用。目前各种多丙他赛纳米制剂如乳剂、脂质体、纳米粒、胶朿等新型给药系统的研究成为近年来药剂学领域的研究热点。木文就近年来多丙他赛制剂的研宄情况进行综述。【关键词】多丙他赛抗肿瘤乳剂脂质体纳米粒胶朿【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（20

2、13）33-0085-02多丙他赛（Docetaxel，又名多丙紫杉醇，商品名Taxotere?）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，被称为紫杉醇的第2代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍［1】。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31个氨基酸残基及中段的217〜231氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M期结合点，形成稳定的非功能性微管朿，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。

3、它是现有药物中治疗转移性乳腺癌（MBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的单剂化疗药物［2］。另有研究发现，多丙他赛还能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使TNF-αl、白介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、α干扰素（INF-α）以及INF-β的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。鉴于多丙他赛治疗肿瘤确切的疗效和广阔的市场前景，木文着重就近年来多西他赛的制剂研究情况进行综述。1.多西他赛上市剂型目前多西他赛上市剂型仅为注射液，为黄色或棕黄色粘稠液体,规格冇20mg,80mg。每瓶

4、20mg注射液为将无水多西他赛20mg溶于Tween800.5ml中制成（国内的产品规格是每ml含20mg多西他赛）；每瓶80mg注射液为将无水多西他赛80mg溶于Tween802ml中制成。溶剂为13%w/w的注射用乙醇水溶液。现冇的注射液尚存在不能随取随用的问题，从冰箱取出后，需要在室温下放置5min,加入溶剂振摇混合15秒后，还需要放置5min消除产生的泡沫，稀释后的注射液应在4h内使用。其推荐给药方案为每3周1次，1小吋静脉输注75mg/m2。该制剂存在的主要问题为：（1）溶剂的毒性和致敏性。（2）稀释后的不稳定性［3】。2.乳剂（Emulsion）将多西他

5、赛制成乳剂，可以克服普通注射剂中吐温80所产生的不良反应，增加药物的溶解度，提高药物稳定性并减少药物静脉注射后的刺激性与毒性，具有缓释和靶向的作用。Gao等［4］以大豆汕和三酰甘汕为汕相，泊洛沙姆188和大豆磷脂为表面活性剂制备可注射的多西他赛微乳。结果表明获得的微乳稳定性好，药物浓度高可达lg?L一1,II载药量增加不影响粒径，Zeta电位和药物的包封率；动物实验表明，制得的多西他赛微乳制剂可显著提高鼠的血浆药物浓度。3.脂质体（Liposome）多西他赛用脂质体包裹后，可增加药物的溶解度，降低药物毒性，具冇被动靶向性、缓释性；长循环脂质体可避免单核巨噬细胞吞噬，

6、延长体内循环吋间，提高药物稳定性。然而由于脂质体存在稳定性较差，药物泄露，生产工艺重复性差等问题，存在其局限性。Immordino等采用薄膜分散法分别制备了多西他赛普通脂质体和长循环脂质体，在大鼠药动学实验中，长循环脂质体的消除半衰期约是普通脂质体的2.6倍，是普通注射液的12.7倍。1.纳米粒(Nanoparticles)纳米粒0前多采用生物可降解材料作为载体，如：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙交酯（PLGA）、卵磷脂、两亲环糊精、壳聚糖、白蛋白等。Feng等以d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）为乳化剂，采用改良溶剂蒸发法制备了4种可U服的多西紫

7、杉醇纳米粒，粒径为201〜333nm，包封率为60.2%〜83.4%（W/W）。Dhanikula等采用相转化法制备了含中链甘油三酯、磷脂和PEG硬脂酸酯15的多西他赛脂质纳米粒，平均粒径为95nm。卢懿等制备了多西紫杉醇人血清白蛋白纳米粒，并建立了其中多西紫杉醇的含量测定方法。以人血清白蛋白制备的纳米粒（HSA-NP）常被作为血液中多种内源性及外源性配体、药物甚至反义寡核苷酸的良好载体。HSA-NP具有生物相容性、无抗原性、无刺激性、低毒性和可实现靶向递药等优势，是目前备受关注的一种新型药物传递系统。2.胶束（Micelles）多西他赛胶束及混合胶束的研究主要