第四十四章 人工合成抗菌药

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1、第四十三章人工合成抗菌Artificialsyntheticantibacterialdrugs人工合成抗菌药分类喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物第一节喹诺酮类药物一概述第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1973）第三代（含“F”）1990年前上市诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星克林沙星1990年后上市氟罗沙星洛美沙星左氧氟沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）格帕

2、沙星（心血管毒性）欧美已撤出市场二共同特点1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广4、不良反应较少三化学结构与作用关系母核：4-喹诺酮（3位均有-COOH）1.6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期R7Ｒ６2.N-1修饰以

3、环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。3.7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。4.光敏反应(8位):8位引入氟后,会增强药物的光敏反应,如被甲氧基取代,则光敏反应降低.5.中枢神经系统毒性(7位)四抗菌作用（第三代）1、抑菌谱广G-菌：

4、大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球——敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感氟喹诺酮类属于广谱杀菌药2、机制：（1）抑制细菌DNA回旋酶（G-）（2）抑制细菌拓扑异构酶IV（G+）干扰DNA复制（哺乳动物的是拓扑异构酶II，因此不良反应较小）细菌直径1~2MDNA分子长度>1000M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶）DNA回旋酶A——DNA链断裂与重接B——能量转换，ATP水解喹诺酮类靶点喹诺酮类作用

5、靶点为A亚单位AA3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势机理回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓主动排出机制五药动学吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率>80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）六临床应用敏感菌感染1、泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道

6、感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他：骨髓炎、关节感染五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）七不良反应1、胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）2、中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），

7、儿童大剂量应用可致关节痛。孕妇、哺乳期避免用。跟腱炎、肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性八禁忌及药物相互作用1、H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用4、不宜用于儿童、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫病史者九常用药物特点诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为35~45%，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗

8、效一般环丙沙星（Ciprofloxacin）F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮