评价药物通过血脑屏障方法现状.doc

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1、评价药物通过血脑屏障方法现状【摘要】血脑屏障是脑屏障最重要的组成部分，维持着中枢神经系统微环境的稳定，但同时也限制了多数药物进入脑组织对神经系统疾病的治疗作用。通过各种方法修饰药物使之能够进入脑组织成为药物学家的难题，而评价药物通过血脑屏障也成为其中一个重要课题。本文按实验对象类型分为动物活体、离体脑组织、体外血脑屏障模型、数学模型四大类进行综评。【关键词】血脑屏障；药物评价；药代动力学中枢神经系统内神经元的正常功能活动需要其周围的微环境保持一定的稳定性，维持这种稳定性的结构称脑屏障。按其形态，脑屏障分三类：血-脑屏障（bloodbrainbarrier

2、，BBB），血-脑脊液屏障（bloodcerebrospinalfluidbarrier），脑脊液-脑屏障（cerebrospinalfluidbrainbarrier）。其中，BBB为三者中最重要的组成部分。微观上BBB分三层结构，由内向外依次为（1）脑和脊髓内的毛细血管内皮，不同于外周毛细血管内皮的是，脑毛细血管内皮细胞之间为紧密连接，细胞吞饮泡很少，细胞内含有丰富的酶系统，其屏障作用分机械屏障和酶屏障[1]；（2）毛细血管基膜；（3）胶质膜，即星形胶质细胞足突。　　物质透过BBB主要有4条途径：水溶性小分子直接经细胞间隙扩散；脂溶性分子的跨膜扩散

3、；特异受体介导的胞饮作用；特异载体通道和酶系统的激活[2]。　　药物透过BBB的能力通常与药物本身的相对分子质量、脂溶性、荷电性、同血浆蛋白的结合能力以及特定的载体或受体转运系统有关。除水、电解质以及部分大分子物质可自由通过外，大多数能够透过BBB的药物（如左旋多巴、可待因等）则是通过载体介导转运入脑的，其机制包括：易化扩散、主动转运以及胞饮作用。亲水性、大分子的药物本身难以透过BBB，而一些亲脂性、分子量适宜的药物虽能透过血脑屏障，但易被血脑屏障上的P糖蛋白（Pgp）等外排泵转运出来，致脑内有效药物浓度低且作用时间短。　　目前检测药物通过血脑屏障的方

4、法按其实验对象主要分为四大类：动物活体、离体脑组织、体外血脑屏障模型、数学模型。　　1通过对动物活体检测以评价药物通过血脑屏障　　1.1监测脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）8电镜显示，神经元除突触接触的部位是神经元间的连接外，其他部分几乎全被神经胶质细胞包围。神经元与神经胶质细胞之间的约数十纳米的间隙中充满着的细胞间液是神经元直接生存的微环境。但限于目前的研究方法，对此微环境的认识有限。在脑屏障的三个组成部分中，脑脊液-脑屏障最不完善，它可使CSF和脑内神经元的细胞外液互相交通。现一般认为物质一旦从血液进入CSF，便可自由扩散进入脑组

5、织，多年来一直以CSF的变化来反映脑内神经元生存环境，监测CSF是筛查作用于脑组织的药物的重要手段[3]。Wang等[4]对神经外科手术后病人CSF中万古霉素的浓度用高效液相色谱分析（highperformanceliquidchromatography，HPLC）进行定量，结果提示CSF中万古霉素可达治疗浓度，可用于治疗术后颅内感染。　　1.2脑内微透析法（brainmicrodialysismethod）是一种连续灌注并采集清醒动物特定脑区灌流液的一种新方法。此技术由于是经置于脑内的半透膜收集标本，标本基本不含大分子蛋白质等物质，可直接应用于高效液相色

6、谱测定，主要用于测定脑内细胞外液中神经递质[5]。Denora[6]在大鼠经腹腔注射多巴胺复合物后，用脑内微透析技术对其脑皮质多巴胺释出定量监测，发现皮质多巴胺释出呈剂量依赖性升高。　　1.3药物的放射性标记法是以放射影像学方法来证实其通透血脑屏障。姚鹏等[7]对自制的磁性跨血脑屏障复合功能纳米载体微粒进行99Tc放射性同位素标记，经尾静脉注射标记过的磁性纳米粒子，并将大鼠的头部置于磁场下(1T)30min，然后通过单光子发射计算机断层显像仪(singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT)进行观察。SPECT示踪

7、在大鼠脑部有放射性同位素锝存留。因游离态的锝不可能通过正常血脑屏障，故检测结果表明该载体系统成功携带99Tc跨过正常大鼠血脑屏障到达脑部。另外，正电子发射断层扫描（positronemissiontomography，PET）也被用于评定药物是否可通过血脑屏障[8]。　　1.4在活体动物进行药代观察也可间接证明药物透过血脑屏障的能力达拉根是一种类似脑啡肽的物质，具有中枢镇痛作用，游离达拉根经体循环给药，无法过血脑屏障。Kreuter等[9]以小鼠弹尾试验检验所制纳米粒子携达拉根过血脑屏障的能力。所用注射液由载有达拉根的聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）纳米粒子

8、分散液加入适量聚山梨酯80温浴30min制成。高浓度实验组药液能产