肾脏内分泌—医学课件

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肾脏内分泌陈萍萍2015.11.27 一、概述二、各物质的发现、生成部位、调节、生理作用、病理变化、临床应用 一、概述1.内分泌：人或高等动物体内有些腺体或器官分泌激素，不通过导管，由血液带到全身，从而调节有机体的生长、发育和生理机能，这种分泌方式叫做内分泌。2.外分泌：人或高等动物体内，有些腺体的分泌物通过导管排出体外或引至体内的其他部分，这种分泌物叫做外分泌。如唾腺、胃腺。3.肾脏内分泌：肾脏除了排尿、调节酸碱度、水和电解质平衡的功能之外，它也是一个重要的内分泌器官，主要分泌促红细胞生成素、羟化的维生素D3、肾素、前列腺素、激肽等。 促红细胞生成素(Erythropoietin–EPO)EPO由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。1906年法国人Carnot和Deflandre观察到有种激素与红细胞生成有关二十世纪40年代,C.L.Krumdieck和其他研究者发现在贫血或低氧的血浆中存在一种因子可增加幼稚红细胞的释放1950年,K.R.Ressman应用外科连接的小鼠实验证实存在体液调节机制,在实验中,当一只小鼠给予低氧情况时,小鼠出现骨髓红系增生活跃1953年,AllanJ.Erslev证实在贫血兔子的血浆中存在刺激红细胞生成的活性物质,并在理论上提出如果这一物质被分离,将有潜在的治疗意义1957年,LeonO.Jacobson、EugeneGoldwasser、WalterFried和LouisF.Plzak明确肾脏是产生促红细胞生成素的器官1977年,TakajiMiyake、CharlesKung和EugeneGoldwasser从一位再生障碍性贫血患者的尿中提纯出人促红细胞生成素1983年,由Fu-KuenLin领导的研究小组和由EugeneGoldwasser领导的研究小组克隆、表达出人类促红细胞生成素基因1989年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Epo在临床上的使用沿革 1、基因：人类epo基因位于7号染色体长臂22区(7q22)，由4个内含子和5个外显子组成2、结构：EPO由165个氨基酸组成，包括多肽部分和糖链部分，不同类型促红素的氨基酸多肽都是一致的，根据多糖部分的差异，促红素分为α和β促红素。EPO-α含有较多的N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰神经氨酸，总的含糖量也较EPO-β高。α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。二、EPO的生化特征 三、EPO的生成及调节1、生成部位：肾脏皮质和外髓部分小管周围的纤维母细胞产生。但胎儿时期合成EPO的主要器官在肝脏。成年人主要在肾脏合成，在肝脏、脑内也检测到EPOmRNA的存在。2、调节：肾脏（皮质、外髓）局部含氧量较低(非贫血)→刺激纤维母细胞→EPO（低氧→低氧诱导分子-1（HIF-1）→与EPO基因的增强子结合→启动EPO转录→翻译→修饰加工→EPO）此外，NO、TNFα、IL-1、AngⅡ及一系列生长因子都可以增强HIF的转录活性，提示不同的肾脏病状态，即使没有明显缺氧也能导致HIF的激活。贫血、激素水平、嗜烟习惯、PH值、昼夜节律也可调节EPO的生成。人体正常血浆EPO水平在5-20IU/L。 受体位于红细胞形成集落和原红细胞表面，每个细胞表面受体数目小于1000，随着红细胞的分化和成熟，其表面受体数目逐渐减少，网织红细胞和成熟红细胞表面则没有受体存在。一个EPO分子与两个受体细胞外功能区结合，改变受体的结构，激活JAK2酪氨酸蛋白激酶，启动细胞内信号转导系统。JAK/STAT途径JAK/PI3K途径JAK/Ras-ERK途径四、EPO的受体及受体后信号传导 1、促进红细胞增生，保持合适的血细胞比容（Hct45%），以利于各组织器官获得最佳氧气供应2、减少非红系细胞凋亡、促进血管新生：神经保护作用；改善心梗后的心功能；保护视网膜；促进伤口愈合；3、促进肾小管再生和功能的恢复（促红细胞生成素能够上调缺血再灌注损伤后肾脏Bcl-2的表达，通过Caspase-3（细胞凋亡剪切酶）途径以发挥抗细胞凋亡作用，并与减轻小管间质纤维化）4、对损伤所造成的炎症有明显的抑制炎症因子合成作用五、EPO的作用 1、肾性贫血：各种原因造成肾脏EPO产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成或代谢而导致贫血，多为正细胞正色素性贫血。2、rhEPO的运用：rhEPO与内源性EPO糖链不同，目前我国市场可用的有两种，rhEPO-α和EPO-β。rhEP0-β生物活性较rhEPO-α高20%；半衰期长于EPO-α；血清浓度显著高于EPO-α；EPO-β的网织红细胞反应总体平均值显著高于EPO-α（12%）剂量依赖性的，且皮下注射的半衰期长于静脉给药，一般皮下注射只需静脉给药剂量的50%-75%。此外对其治疗反应还受多种因素的影响，如缺铁、叶酸、维生素B12，感染、炎症、透析不充分等。3、不良反应：高血压，尤以静脉使用使舒张压升高明显；血管栓塞；感觉异常；癫痫等六、EPO与肾性贫血 1,25-(OH)2维生素D3一、沿革维生素D的发现是人们与佝偻病抗争的结果。早在1824年，就有人发现鱼肝油可在治疗佝偻病中起重要作用。1913年，美国科学家ElmerMcCollum和MargueriteDavis在鱼肝油里发现了一种物质，起名叫“维生素A”，后来，英国医生EdwardMellanby发现，喂了鱼肝油的狗不会得佝偻病，于是得出结论维生素A或者其协同因子可以预防佝偻病。1921年ElmerMcCollum使用破坏掉鱼肝油中维生素A做同样的实验，结果相同，说明抗佝偻病并非维生素A所为。他将其命名为维生素D。1923年威斯康辛大学教授HarrySteenbock证明了用紫外线照射食物和其他有机物可以提高其中的维生素D含量，并申请了专利。1968年发现维生素D是在肝脏经羟化作用转变为具有较强生物活性的25-OH-D3最后发现,25-OH-D3可被位于肾脏的另一羟化酶系催化,转变为生物活性更强的1,25-（OH）2-D3 二、1,25-(OH)2VitD3的生成食物中摄入VD3皮下储存7-脱氢胆固醇————VD3紫外线与维生素D3结合蛋白结合入血肝脏25-羟化酶25-（OH）D3入血肾脏近端小管上皮线粒体中1α羟化酶1,25（OH)2D324α羟化酶24,25（OH）2D3[活性很低]维生素D3结合蛋白由肝脏合成，它的水平不受VD3的影响25-羟化酶存在于肝细胞的线粒体中，其催化的羟化反应是底物依赖性，不受肾脏病的影响1α羟化酶除肾脏分泌外，在胎盘、单核/巨噬细胞、角质细胞、骨细胞也有发现。 1,25（OH）2D3生成的调控因素a.主要因素：钙磷代谢的紊乱血钙↓--1α羟化酶活化--25-（OH）D3转变为1,25（OH)2D3。血磷↓--1α羟化酶活化--25-（OH）D3转变为1,25（OH)2D3。甲状旁腺----甲状旁腺激素↑促进骨钙磷动员及肠道钙磷的重吸收，纠正低钙低磷---1α羟化酶活性↓抑制甲状旁腺素分泌、肾脏局部超短负反馈----1α羟化酶活性↓，同时诱导24-羟化酶mRNA表达增加，启动侧链氧化，促进25-羟维生素D降解和排泄。 b.肾脏功能受损，有效肾单位减少---1α羟化酶生成减少---1,25（OH)2D3↓c.降钙素、生长激素、胰岛素、催乳素、雌激素、孕激素等均能刺激1,25（OH)2D3的产生.（生长发育、生殖繁衍时矿物质需求增加）d.代谢性酸中毒、大剂量糖皮质激素、成纤维细胞生长因子23等能诱导增强24-羟化酶抑制1,25（OH)2D3的产生 三、1,25-(OH)2D3的作用1.对钙的吸收（主动转运为主）肠道中：食物中钙----小肠上皮细胞顶端膜上的钙离子通道摄入---细胞内钙离子结合蛋白----将细胞腔面侧钙离子转运至基底侧----钙离子转出细胞（细胞基质膜上ATP依赖性质膜钙泵主动转运及Na-Ca交换）进入血循环抑制PTH的分泌，PTH降低使远端肾小管钙的重吸收减少，增加尿钙排泄，并减少骨钙的转运。2.对磷的吸收（被动吸收为主）但一小部分是能量依赖性的：1,25（OH)2D3通过Na-K-ATP酶供能上皮细胞Na-P共转运系统，刺激磷的摄取。 3.对骨骼的作用（1）调控成骨、破骨细胞的分化和功能：对破骨细胞的募集和分化起主要作用，最终形成完全成熟的破骨细胞；对成骨细胞前体细胞募集、分化到形成完全成熟的成骨细胞这一过程是减弱作用，并阻碍成熟的成骨细胞分化功能（Ⅰ型胶原蛋白、碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白等）（2）维持骨和软骨钙化：维持细胞外液钙磷的足够浓度来保证骨的钙化（间接作用）4.对肾脏有保护作用:（1）抗炎，活性维生素D通过减少肾组织MCP-1等炎症因子水平的表达，阻止巨噬细胞浸润，下调TGF-β1表达.(2)抗纤维化：1,25（OH)2D3可抑制TGF-β1、FN而抑制肾间质成纤维细胞的活化；活性维生素D直接与培养小鼠足细胞VDR结合增加NephrinmRNA的水平,改善肾小球硬化。 5.其他（1）循环血液中VitD水平与血压和血浆肾素活性呈负相关，研究表明，通过抑制COX-2--PEG2途径,从而抑制肾素分泌。（2）调节免疫:a.天然免疫系统：增加抗菌肽、Toll样受体、CD14从而增加单核巨噬细胞杀灭病原微生物，减弱树突状细胞的抗原提呈作用，还可减弱单核细胞向树突状细胞分化；b.获得性免疫:在体外促使Th1向Th2转化，抑制Th1介导的过度免疫，此外可使Th17分泌减少从而减少机体的过度炎症反应；直接调节B细胞的产生以及免疫球蛋白产生,可抑制浆细胞经典途径产生记忆细胞。（3）胰岛素抵抗密切相关：研究证实，1，25-二羟维生素D3可以直接抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)的表达，并抑制3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，从而发挥其抗脂肪形成的作用，减少外周组织的胰岛素抵抗；维生素D能够直接激活过氧化物酶体增殖物活化受体δ(PPAR-δ)，调节脂肪组织和骨骼肌中的脂肪酸代谢，从而改善胰岛素抵抗 四、与疾病的关系糖尿病肾病：1,25（OH)2D3能够抑制高糖所致的糖尿病大鼠的肾脏系膜细胞的肥大。肾间质纤维化:1,25（OH)2D3可抑制TGF-β1的下游因子人结缔组织生长因子（CTGF）;可部分拮抗TGF-β1引起的α平滑肌肌动蛋白和细胞外基质纤维连接蛋白表达增多，并具有剂量依赖性.VitD在慢性肾脏病治疗中不良反应包括升高血钙以及加重高磷血症。因此治疗过程中应监测血钙、磷水平。 肾素肾素是第一个被认识的肾脏激素，是一种蛋白水解酶，分子量约4万，主要作用是分解血管紧张素原形成血管紧张素Ⅰ。一、特点 1、肾素的表达：肾小球球旁器的颗粒细胞合成和分泌，少数由致密斑、间质细胞、出球小动脉内皮细胞合成2、调节a.肾脏入球小动脉压力下降------入球小动脉牵张感受器激活-----肾素释放增加b.Na﹢浓度降低-----致密斑化学感受器激活------肾素释放增加c.支配入球小动脉壁的交感神经活动增强也可引起肾素释放增加e.AngⅡ----球旁器的AT1---上调胞内Ca2+浓度，通过抑制腺苷酸环化酶的激活和通过激活磷酸二酯酶1c而降低cAMP的水平，抑制肾素分泌。f.内源性中间代谢产物（最具代表性的是琥珀酸），其与细胞膜受体（G蛋白耦联受体）结合后，激活肾素释放。其他：α酮戊二酸的受体GPR99、嗅觉信号系统、维生素D、COX-2抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子肽类家族的新成员Ucn，可能参与调控肾素的释放，但具体机制不明确。二、肾素的表达与调节 1、将血管紧张素原转化成AngⅠ,在相关酶的作用下生成相应的活性物质而发挥作用2、在培养的系膜细胞中肾素与肾素受体结合后，即使在大量的ACEI/ARB作用下仍可导致FN、PAI-1表达增加，主要刺激系膜细胞分泌TGF-β1发挥作用。3、通过激活TGF-β1途径，促进动脉粥样硬化。也有研究表明通过非AngⅡ促进血管钙化。三、肾素的作用 RAS系统：肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素ⅠⅡⅢⅣ及一些短肽和相关受体组成。其中AngⅡ是最主要的效应分子。RAS系统存在于多种组织中，肾脏、心脏、脑内、脂肪、肾上腺、胰腺、胎盘、性腺等。四、RAS系统 众多肾脏疾病都与RAS过度兴奋有关。1、高血压：AngⅡ与AT1结合后可通过多种分子信号机制收缩血管，升高血压，但在低肾素的高血压病中阻断RAS药物治疗亦有效，相关研究证实唯有肾脏局部存在AT1才可能发生高血压及心脏病变，AT1兴奋后导致尿钠排泄障碍是导致高血压的关键。2、糖尿病肾病：AngⅡ可以收缩出、入球小动脉，但对出球小动脉的收缩强度高于入球小动脉，使肾小球囊内压增高。肾小球毛细血管高压和超滤过是糖尿病肾病的病理生理基础。3、蛋白尿：AngⅡ可以改变膜孔径促进蛋白尿生成；血流动力学改变，增加肾小球囊内压；改变肾小球选择滤过屏障，减少上皮足突上负电荷，影响足突上皮细胞裂孔间蛋白五、与疾病的关系 4、肾小球硬化和肾小管间质纤维化： 阻断或降低RAS的活性已经成为多种肾脏病治疗的重要手段。现临床主要使用的有ACEI和ARB制剂。主要是降低蛋白尿，缓解肾小球滤过率的下将，延缓终末期肾病的发生。但在长期应用后会出现“血管紧张素逃逸现象”，近来肾素抑制剂-阿力吉仑问世，2010年在中国上市，是目前应用于临床的第一个口服有效的非肽类肾素抑制剂。影响肾素活性、炎症反应、NO代谢、氧化应激等对心、血管、肾脏和脑等器官发挥保护作用。六、临床应用 前列腺素（PG）一、发现1930年，vonEnler发现人、猴、羊的精液中存在一种使平滑肌兴奋、血压降低的活性物质，当时设想此物质可能是由前列腺所分泌，命名为前列腺素。但实际上，前列腺分泌物中所含活性物质不多，现证明，精液中前列腺素主要来自精囊。人体的精囊、肺、肾、脑、胃肠等，全身各组织细胞几乎都可分泌前列腺素。 PG在体内由花生四烯酸所合成，结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。按其结构，前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能。COX衍生的前列腺素对介导细胞凋亡、增殖、分化及调控体液内环境稳定起到重要作用。二、PG的生化特征 三、PG的生成与调节部位：肾髓质乳头部的间质细胞集合管细胞产生 四、PG的作用1、对生殖系统作用：间接使睾丸激素分泌增加；也能直接刺激睾丸间质细胞分泌。可增加大鼠睾丸重量、核糖核酸含量、透明质酸酶活性和精子数量，增加精子活动。前列腺素维持雄性生殖器官平滑肌收缩，但大量前列腺素，对雄性生殖机能却有抑制作用。2、对血管平滑肌的作用：前列腺素E和前列腺素F能使血管平滑肌松弛，从而减少血流的外周阻力，降低血压。3、对胃肠道的作用：可引起平滑肌收缩，抑制胃酸分泌，防止强酸、强碱、无水酒精等对胃粘膜侵蚀，具有细胞保护作用。对小肠、结肠、胰腺等也具保护作用。还可刺激肠液分泌、肝胆汁分泌，以及胆囊肌收缩等。4、对神经系统作用：前列腺素广泛分布于神经系统，对神经递质的释放和活动起调节作用。5、对呼吸系统作用：前列腺素E有松弛支气管平滑肌作用，而前列腺素F则相反，是支气管收缩剂。6、对内分泌系统的作用：通过影响内分泌细胞cAMP水平，来影响激素的合成与释放。 7.对肾脏的影响肾脏血流动力学：在正常情况下，PG很少影响GFR，但在特定的生理病理条件下特别是有效动脉循环血量减少的情况下。在低容量的情况下，增加的儿茶酚胺、血管紧张素和血管加压素收缩肾动脉和外周动脉，它们的缩血管效应可被肾内前列腺素平衡，从而保护肾血流量。PGES通过扩张入球小动脉来维持。致密斑在增加PG合成的同时，也增加血管紧张素的释放，增加AngⅡ的水平，AngⅡ对出球小动脉的收缩甚于入球小动脉，从而增加肾小球内压力，维持容量缺失条件下GFR。PGES的优先扩张入球小动脉的作用被AngⅡ进一步增强。肾脏的发育：PG是促进肾脏发育的必要因素，靶向破坏COX-2基因而非COX-1基因导致生长发育障碍，以肾小球发育不全及构成皮质包膜的囊下小管缺失为特征。 五、与肾脏疾病关系1、糖尿病肾病：GFR增加代表糖尿病肾病早期。在链尿霉素诱导的1型糖尿病鼠，肾脏合成PGE2、PGI2、和TXB2增加，在STZ糖尿病的大鼠的髓襻升支粗段及致密斑COX-2增加，糖尿病患者也有报道肾脏致密斑COX-2增加，选择性COX-2抑制剂显著减少了STZ糖尿病模型鼠肾小球高率过滤，这与COX-2衍生前列腺素增加糖尿病肾病肾血流量相符合。EP1受体拮抗剂治疗改善肾脏及肾小球肥大，减少系膜区增生。有研究提示在糖尿病肾病模型大鼠中，ＰGＥ1可减少24ｈ尿蛋白、血清肌酐及尿素氮的数值，可能通过减少肾上腺髓质激素发挥作用。2、镇痛剂肾病：长期使用解热镇痛药引起的慢性肾小管间质损害和（或）肾乳头坏死。其发病机制现认为：1.代谢产物的直接肾毒性。2.镇痛剂抑制前列腺素生成，NSAID能抑制环氧酶和脂氧酶，减少前列腺素和白三烯的生成，PG的减少，导致肾髓质血管收缩、缺血、使肾浓缩功能损害，引起尿钠丢失，甚至肾缺血性梗死。 激肽释放酶和激肽激肽系统由激肽原，激肽释放酶，激肽，激肽酶组成，是维持血压平衡中的重要降压系统，调节肾脏血流量，水盐的排泄并可通过与RAS和NO的相互作用参与血压及肾脏功能的调节。激肽释放酶存在于多种器官组织，肾脏中位于肾皮质的肾小管内，可将血浆及肾组织内的激肽原水解成激肽，激肽是一种小分子链状多肽，正常血浆含量不到3ug/ml。在肾小管又分布有激肽酶，可使激肽迅速降解灭活。因而激肽寿命很短，主要在局部发挥作用。决定激肽水平的主要因素是激肽释放酶的活性，而激肽释放酶的调节主要受血浆醛固酮浓度和肾血流量有关。血浆醛固酮浓度升高和肾血流量增多都会使激肽释放酶分泌增加。 Thanksforyourattention