《肾脏内分泌2》ppt课件

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1、肾脏内分泌陈萍萍2015.11.27一、概述二、各物质的发现、生成部位、调节、生理作用、病理变化、临床应用一、概述1.内分泌：人或高等动物体内有些腺体或器官分泌激素，不通过导管，由血液带到全身，从而调节有机体的生长、发育和生理机能，这种分泌方式叫做内分泌。2.外分泌：人或高等动物体内，有些腺体的分泌物通过导管排出体外或引至体内的其他部分，这种分泌物叫做外分泌。如唾腺、胃腺。3.肾脏内分泌：肾脏除了排尿、调节酸碱度、水和电解质平衡的功能之外，它也是一个重要的内分泌器官，主要分泌促红细胞生成素、羟化的维生素D3、肾素、前列腺素、激肽等。促红细胞生成素(Eryth

2、ropoietin–EPO)EPO由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。1906年法国人Carnot和Deflandre观察到有种激素与红细胞生成有关二十世纪40年代,C.L.Krumdieck和其他研究者发现在贫血或低氧的血浆中存在一种因子可增加幼稚红细胞的释放1950年,K.R.Ressman应用外科连接的小鼠实验证实存在体液调节机制,在实验中,当一只小鼠给予低氧情况时,小鼠出现骨髓红系增生活跃1953年,AllanJ.Erslev证实在贫血兔子的血浆中存在刺激红细胞生成的活性物质,并在理论上提出如果这一物质被分离,将有潜在的治疗意义19

3、57年,LeonO.Jacobson、EugeneGoldwasser、WalterFried和LouisF.Plzak明确肾脏是产生促红细胞生成素的器官1977年,TakajiMiyake、CharlesKung和EugeneGoldwasser从一位再生障碍性贫血患者的尿中提纯出人促红细胞生成素1983年,由Fu-KuenLin领导的研究小组和由EugeneGoldwasser领导的研究小组克隆、表达出人类促红细胞生成素基因1989年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Epo在临床上的使用沿革1、基因：人类epo基因位于7号染色体长臂22区(7q22

4、)，由4个内含子和5个外显子组成2、结构：EPO由165个氨基酸组成，包括多肽部分和糖链部分，不同类型促红素的氨基酸多肽都是一致的，根据多糖部分的差异，促红素分为α和β促红素。EPO-α含有较多的N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰神经氨酸，总的含糖量也较EPO-β高。α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。二、EPO的生化特征三、EPO的生成及调节1、生成部位：肾脏皮质和外髓部分小管周围的纤维母细胞产生。但胎儿时期合成EPO的主要器官在肝脏。成年人主要在肾脏合成，在肝脏、脑内也检测到EPOmRNA的存在。2、调节：肾脏（皮质、外髓）局部含氧量较低(非贫

5、血)→刺激纤维母细胞→EPO（低氧→低氧诱导分子-1（HIF-1）→与EPO基因的增强子结合→启动EPO转录→翻译→修饰加工→EPO）此外，NO、TNFα、IL-1、AngⅡ及一系列生长因子都可以增强HIF的转录活性，提示不同的肾脏病状态，即使没有明显缺氧也能导致HIF的激活。贫血、激素水平、嗜烟习惯、PH值、昼夜节律也可调节EPO的生成。人体正常血浆EPO水平在5-20IU/L。受体位于红细胞形成集落和原红细胞表面，每个细胞表面受体数目小于1000，随着红细胞的分化和成熟，其表面受体数目逐渐减少，网织红细胞和成熟红细胞表面则没有受体存在。一个EPO分子与两

6、个受体细胞外功能区结合，改变受体的结构，激活JAK2酪氨酸蛋白激酶，启动细胞内信号转导系统。JAK/STAT途径JAK/PI3K途径JAK/Ras-ERK途径四、EPO的受体及受体后信号传导1、促进红细胞增生，保持合适的血细胞比容（Hct45%），以利于各组织器官获得最佳氧气供应2、减少非红系细胞凋亡、促进血管新生：神经保护作用；改善心梗后的心功能；保护视网膜；促进伤口愈合；3、促进肾小管再生和功能的恢复（促红细胞生成素能够上调缺血再灌注损伤后肾脏Bcl-2的表达，通过Caspase-3（细胞凋亡剪切酶）途径以发挥抗细胞凋亡作用，并与减轻小管间质纤维化）4、

7、对损伤所造成的炎症有明显的抑制炎症因子合成作用五、EPO的作用1、肾性贫血：各种原因造成肾脏EPO产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成或代谢而导致贫血，多为正细胞正色素性贫血。2、rhEPO的运用：rhEPO与内源性EPO糖链不同，目前我国市场可用的有两种，rhEPO-α和EPO-β。rhEP0-β生物活性较rhEPO-α高20%；半衰期长于EPO-α；血清浓度显著高于EPO-α；EPO-β的网织红细胞反应总体平均值显著高于EPO-α（12%）剂量依赖性的，且皮下注射的半衰期长于静脉给药，一般皮下注射只需静脉给药剂量的50%-75%。此外对其治

8、疗反应还受多种因素的影响，如缺铁、叶酸、维生素B12