1,2,4-三唑合成工艺的优化

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1、1H-1,2,4-三唑合成工艺优化摘要：仅以甲酰胺、水合肼两种较为廉价的原料合成1H-1,2,4-三唑，研究了不同反应装置、摩尔比、反应温度、反应时间的影响及精制纯化溶剂的选择。实验结果表明：当摩尔比1/3n（甲酰胺）：n（水合肼）=1：1.5，即甲酰胺与水合肼摩尔比为2：1，反应温度为185℃，反应时间为1.5h时，经乙酸乙酯洗涤精制后，产率可达82.35%，熔点与文献值吻合。目标产物结构经红外光谱及元素分析确证。关键词：1H-1,2,4-三唑；甲酰胺；水合肼；合成1H-1,2,4-三唑是重要的医药、农药、染料中间体。尤其在医药领域，三唑药效团比咪唑具有更低的毒性并且呈现出多种生物

2、活性,如抗真菌、抗菌、抗结核、抗病毒等[1-3]。1H-1,2,4-三唑及其衍生物已成为近几年来药物研究与开发的热点和重点领域之一[4-7]。目前，合成1H-1,2,4-三唑主要有四种方法[8-9]：(1)由甲酰肼与甲酰胺反应制备，此法原料较贵，大多以过量的甲酰胺为溶剂，后处理需减压蒸除甲酰胺，操作非常复杂，若处理不好会大大降低产率；(2)由甲酸、水合肼、甲酰胺三种原料制备，此法选用原料较多，采用双管加料方式对加料速度要求严格，分两段反应，工艺较为复杂，生产周期较长；(3)先往甲酸中通入氨气，生成甲酸铵，再滴加水合肼，此法第一步通入氨气为两相反应，反应条件苛刻，反应时间长，操作较复杂

3、；(4)由甲酰胺及水合肼制备，此法简单方便，产率较高，但据文献[10]报道反应时间较长为4.5-5h，且需过夜静置等待结晶析出，生产周期较长。由于1H-1,2,4-三唑的价格直接影响三唑类产品的生产与应用，因此，进一步研究1H-1,2,4-三唑的合成工艺，通过改善反应条件缩短生产周期，提高产率，降低成本对工业生产有着现实意义。本文对仅以甲酰胺、水合肼两种原料合成1H-1,2,4-三唑的工艺进行了进一步研究。合成路线如下：1.实验部分1.1仪器与试剂WRS-1B数字熔点仪，Perkin–ElmerM-1730红外光谱仪，Perkin–Elmer2400II元素分析仪。所用试剂甲酰胺、水

4、合肼、乙醇、乙酸乙酯等均为分析纯或化学纯。1.2合成实验在带有搅拌器、恒压滴液漏斗、蒸馏装置及尾气吸收装置的100ml四口烧瓶中加入0.5mol甲酰胺，加热至185℃，滴加0.25mol80%水合肼（由于3mol甲酰胺与1mol水合肼反应生成1mol目标产物，为了研究方便，将0.5/3mol视为1，则其与水合肼的摩尔比为1：1.5），约1h滴完，将逸出的氨气引入吸收瓶（内盛20％-30％H2SO4）吸收。滴加完毕后，保温0.5h。冷却，析出大量晶体后，抽滤，得粗产品，用乙酸乙酯洗涤，得到目标产物1H-1,2,4-三唑，计算产率，测熔点。2.结果与讨论2.1反应装置的选择实验中发现，固

5、定其他反应条件不变，若将蒸馏装置改为回流冷凝装置，在反应时间为1.5h时产率较低，需要更长的反应时间才能得到较高产率。实验结果见表1。表1不同反应装置对产率的影响装置滴加时间/h保温时间/h摩尔比(1/3na：nb)温度/℃产率/%颜色熔点/℃蒸流装置1.00.51：1.518582.35白色119.2-120.1回流装置1.00.51：1.518542.10白色118.2-119.61.03.01：1.518571.30白色119.2-120.4注：na表示甲酰胺物质的量，nb表示水合肼物质的量，单位：mol。（以下相同）这可能是由于加入的水合肼中含有较多水，并且随着反应的进行也会

6、生成水和甲酸，若使用回流装置则不能将水及副产物从反应体系中除去，反应温度就很难保持在180-185℃水平上。在相同的反应时间下，产率较低，延长反应时间可提高产率。选用蒸馏装置可以将体系中的水及副产物蒸除掉，使体系的温度保持在较高水平，加速反应进行，缩短反应时间，进而缩短生产周期，大幅提高产率。2.2不同摩尔比对产率的影响固定甲酰胺的量为0.5mol、滴加时间为1h、保温时间为0.5h、反应温度为185℃，改变水合肼的用量，考察不同摩尔比对产率的影响。实验结果见表2。表2不同摩尔比对产率的影响摩尔比(1/3na：nb)滴加时间/h保温时间/h温度/℃产率/%颜色熔点/℃1：1.11.0

7、0.518565.23白色117.3-119.51：1.31.00.518576.61白色118.7-121.81：1.51.00.518582.35白色119.2-120.11：1.71.00.518579.39白色118.1-119.41：21.00.518577.45白色118.3-121.6实验结果表明：随着水合肼用量的增加，产率先升高，增幅较大，当1/3n（甲酰胺）：n（水合肼）=1：1.5时产率最高，若继续增大水合肼的用量，产率反而缓慢下降，降