bmi-1基因调控造血干细胞自我更新的研究进展(1)

《bmi-1基因调控造血干细胞自我更新的研究进展(1)》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、Bmi-1基因调控造血干细胞自我更新的研究进展(1)　　【摘要】造血干细胞（hematopoieticstemcell，HSC）的自我更新维持每天血细胞数量，Bmi-1基因属Polycomb基因家族成员。最近研究表明，Bmi-1在调控正常和白血病干细胞的自我更新中起重要作用，本文就Bmi-1的结构，功能和在造血干细胞的自我更新中的作用作一简要综述。　　【关键词】造血干细胞　　RegulatoryEffectsofBmi-1GeneonSelf-renewalofHematopieticStemCells——Review　　Abstra

2、ct　Self-renewalofhematopoieticstemcellsisvitalforthesustaineddailyproductionofbloodBmi-1geneisaputativeoncogenebelongingtothePolycombgroupfamily.RecentstudieshaveshownthatthePolycomb-groupgeneBmi-1isindispensableforregulationofself-renewalofnormalandleukemicstemresearch

3、progressonstructureandfunctionofBmi-1gene，anditsroleinself-renewalofhematopoieticstemcellswasreviewed.　　KeywordsHematopieticStemCell;Self-renewal;Bmi-1gene　　Bmi-1基因是荷兰癌症中心1991年在癌细胞中发现的，它具有阻抑子的功能，可以阻断细胞周期中的两种关键抑制蛋白［1］，因此认为它是一个癌基因。近年来发现，它在正常和白血病干细胞（HSC）的自我更新中起重要作用［2，3］，本文

4、就Bmi-1的结构，功能和在造血干细胞的自我更新中的作用作一简要综述。　　Bmi-1基因的结构　　Bmi-1基因的表达产物为鼠类淋巴瘤滤过性病毒（bmi-1）致癌基因同源体。该基因克隆和定位在染色体10p13，其共有959个腺嘌呤、591个胞嘧啶、678个鸟嘌呤和975个胸腺嘧啶。该基因突变能与Myc致癌基因一起产生作用，引起B细胞性非霍奇金淋巴瘤。Bmi-1基因属Polycomb基因家族成员，Polycomb是一个在机体发育过程中控制基因活性的基因家族，Polycomb家族基因在非性染色体基因的沉寂中发挥作用，而非性染色体基因的静默

5、机制目前仍然在探解中。Polycomb家族包括RAE28，Bmi-1和EZH2等，调节染色质的改造，充当转录抑制物并与正常干细胞功能和癌干细胞有关［4，5］。Bmi-1蛋白作为转录抑制因子能保持靶基因特异的稳定抑制状态，为发育所必需。研究发现93%鼠和90%人的cDNA同源开放阅读框编码324个氨基酸的蛋白质，根据氨基酸序列推测95%和94%的鼠和人同源。预测鼠BMI-1蛋白藏有一个新的锌指结构和一个螺旋-转角-螺旋结构，同时证明Bmi-1除脑以外的正常组织均有表达［6］。　　Bmi-1的作用和功能　　Bmi-1维持正常及白血病干细胞

6、的自我更新　　Bmi-1敲除（knockout）小鼠在胚胎期HSC数量正常，但小鼠出生后，骨髓HSC数量迅速下降，体外培养二次集落形成明显减少，移植Bmi-1-/-小鼠骨髓给同基因受体小鼠只能短暂支持造血，没有观测到成年期HSC的自我更新，标志着Bmi-1-/-小鼠造血干细胞存在自身缺陷。研究结果显示，缺乏Bmi-1的造血干细胞不能持续到成年期［2］。增加Bmi-1的表达能促进HSC自我更新，Bmi-1表达能增强HSC的对称分裂并通过干细胞分裂调高遗传概率。重新转染Bmi-1能导致体内祖细胞多种潜能的扩增并使HSC在体内再植入能力显著

7、增加;因此Bmi-1是HSC自我更新的一个中心角色［7，8］。通过体外转化Bmi-1-/-小鼠HSC或造血祖细胞形成的急性髓细胞性白血病祖细胞体外培养时生长停滞迅速发生，分化、凋亡和体内致白血病能力消失［3］。因此，Bmi-1基因对小鼠白血病形成不是必需的，但对维持白血病干/祖细胞的自我更新和体内致白血病能力有决定性作用。　　Bmi-1基因与抑癌基因INK4a/ARF　　INK4a/ARF基因位于人染色体9p21，是人类肿瘤常见的基因失活位点。该基因通过基因重叠编码两种抑癌蛋白：外显子1α、2、3编码p16INK4a，外显子1β、2、

8、3编码p14ARF（人）/p19ARF（鼠），二者具有独立的转录调控区。Bmi-1蛋白作为转录抑制因子能够保持特异靶基因稳定的抑制状态，为发育所必需。在鼠胚胎成纤维细胞（mouseembryonicfibroblasts