艾力伊立替康副反应处理及基于ugta基因的个体化治疗

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1、伊立替康副反应的处理暨UGT1A1基因型指导下的个体化治疗伊立替康常见不良反应腹泻中性粒细胞减少胃肠道反应其他开普拓®产品说明书腹泻化疗期间可能会发生两种类型的腹泻：早发性腹泻迟发性腹泻乙酰胆碱综合症以下症状统称急性乙酰胆碱综合症：早发性腹泻（24小时内，多数较轻，且迅速消失）出汗流涎视力模糊腹痛流泪等卢惠明等.南方护理学报.2002;9(2):51-52乙酰胆碱综合症的处理应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射），有禁忌证者除外；对哮喘的患者应小心谨慎；有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防

2、性使用硫酸阿托品。开普拓产品说明书迟发性腹泻-使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全-迟发性腹泻会使患者发生以下情况：每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数出现软便，稀便，或水样大便频繁的腹痛和/或腹部胀气胃部疼痛感觉乏力，虚弱(latediarrhea)发生的时间与给药方案有关，3周给药方案、每周给药方案分别平均为第5或第11天如果腹泻时间持续5-7天，常可导致患者致死性脱水和电解质紊乱近期研究表明，腹泻与脱水是接受本品治疗患者早期死亡的关键因素一般认为是由于

3、肠粘膜损害引起的离子运转异常，导致向肠腔分泌水和电解质过多而引发的延迟性腹泻MasiG,etal.AnnOncol,2004,15(12):1766-1772迟发性腹泻的治疗同时口服补充大量水和电解质如虽按上述治疗腹泻仍持续超过48小时a.预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物疗程7天b.住院接受胃肠外支持治疗c.改用其它抗腹泻治疗（如生长抑素八肽）如病人腹泻同时合并呕吐或发热，应住院治疗处理方式首次白天晚上12h48hSTOP易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停中性粒细胞减少症特点中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性；中性粒细胞

4、减少症是可逆转和非蓄积的；单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天；单药治疗通常在第22天完全恢复正常，联合治疗通常在7-8天后完全恢复正常。中性粒细胞减少症的处理减少用药剂量；推荐使用G-CSF（集落刺激因子）；如并发腹泻需口服广谱抗生素；合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素；使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数；中性粒细胞恢复到1,500个/mm3以前不能再使用伊立替康；开普拓®产品说明书胃肠道反应伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐；联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低（分

5、别为2.1%和2.8%）；处理：每次注射伊立替康前推荐进行止吐治疗；开普拓产品说明书胃肠道反应的处理请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法：采用“少量多餐”的进食方式避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃下床之前吃些饼干可喝些清汤或果汁经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味尽量休息好嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐、聊天等注意事项本品不能静脉推注，静滴亦不能少于30min.或超过90min；一旦溶解稀释后应立即使用。如严格无菌条件（如层流工作台上）进行溶解稀释，首次打开后可在室温下保存12小时

6、，在2--8℃保存24小时；在准备和操作时需谨慎，如皮肤接触药液，立即用肥皂和清水彻底冲洗。如粘膜接触药液，立即用清水冲洗。UGT1A1基因型指导下的伊立替康个体化治疗每个人是不同的…大多数病人的治疗方案是相同的…医药费:数以万计的钱花在没有疗效的药物治疗死亡/病重:2.2亿严重的病例和超过100万的死亡例数最大的挑战:药物个体反应的差异运用新型分子分析方法，根据病人的遗传特征以及所处环境的特点来帮助医师和病人选择最有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进展甚至预防疾病的发生，从而实现最佳的医学治疗效果个体化治疗毒性反应:伊

7、立替康使用时永远的担忧?拓扑异构酶I的抑制剂1996年被FDA批准上市适应症:晚期结直肠癌、晚期肺癌毒性反应:致死性严重腹泻UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶)能催化多种可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的极性，使其更好的被从体内清除。人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族。UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。羧酸酯酶胃肠道蓄积，导致腹泻、中性粒细胞减少无活性肾脏清除UGT1A1*28和UGT1A1*6

8、突变改变UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积UGT1A1基因突变功能意义YakugakuZasshi2008,128(4):575-584;PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504背景介绍1996年伊立替康获批上市，FDA就伊立替康在