脑缺血再灌注损伤的研究进展

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1、脑缺血再灌注损伤的研究进展【关键词】脑血管病脑血管病是临床常见病、多发病，是目前三大致死疾病之一、是首位致残因素，且其发病率、病死率及致残率有逐年上升的趋势，其中缺血性脑血管病占绝大部分[1]。缺血性脑血管病尤其脑缺血后的再灌注损伤，危害极大。脑缺血再灌注损伤是指脑缺血致脑细胞损伤，恢复血液再灌注后，其缺血性损伤反而进一步加重的现象。脑缺血再灌注损伤实验研究很多，许多动物均可复制模型，但大鼠应用最多。常用的大鼠实验模型有：颈动脉引流模型[2]、动脉线栓模型[3]、四血管阻断模型[4]、三血管阻断模型[5]、夹闭双侧颈总动脉模型、结扎双侧颈总动脉模型

2、[6]、夹闭沙土鼠颈总动脉模型[7]等。上述模型各有利弊，应依研究需要选择。颈动脉引流模型方法简便易行，成功率高，造成的缺血损伤确切，不影响基底动脉和椎动脉的血流，且脑干缺血不明显，对循环、呼吸功能影响较小，加之手术在直视下进行，既能直接观察，又能方便地控制分流速度，很适合脑血流动力学及脑缺血再灌注损伤的研究。动脉线栓模型创伤小，勿需开颅，对全身影响小，脑缺血损伤程度较稳定，术后动物存活期较长，但缺点是因动物品系、体重、尼龙线粗细及头端大小、插入深度不同等因素，使堵塞大脑中动脉的最终部位难以一致，致使不同实验室用该方法复制的模型在成功率、梗死体积、

3、蛛网膜下腔出血的发生率、动物早期死亡率等方面不尽相同。三血管及四血管阻断模型脑缺血严重，病理变化确实可靠，但操作复杂，创伤较大，对呼吸和心率的影响大，死亡率高，常需呼吸机进行人工呼吸，故该模型可用于急性脑缺血再灌注损伤机理的研究和脑复苏急救的探讨，而不适于防治脑缺血再灌注损伤药物的效价研究。夹闭双侧颈总动脉模型制作简单，但由于仍有双侧椎动脉供血，且代偿性增强，不能有效地减少脑血流量，故不适于脑缺血再灌注损伤的研究。结扎双侧颈总动脉模型在结扎双侧颈总动脉的基础上，靠药物或放血造成全身低血压，导致双侧大脑半球严重缺血。但低血压可造成心、肾和全身重要器官

4、的缺血，使模型复杂化，不利于脑缺血再灌注损伤的研究。夹闭沙土鼠颈总动脉模型也常用，由于沙土鼠缺乏完整的Willis环，夹闭一侧颈总动脉后，可使同侧大脑半球缺血；夹闭双侧颈总动脉，可造成全脑缺血。缺血一定时间后解除夹闭，可致再灌注损伤。但沙土鼠的Willis环变异较大，缺血程度及范围难以控制。脑缺血再灌注损伤对脑的影响很大，最明显的变化是神经元损伤和脑水肿。1神经元代谢障碍脑血液供应丰富，虽脑重仅占体重的1/50，但静止状态下，脑的血流量却占心输出量的1/5，而且，脑组织几乎没有能量储备，需要微循环连续灌注以供应氧和葡萄糖，方能维持其正常生理功能。可

5、见，脑是人体中对微循环依赖性极强的脆弱器官。微循环是直接参与组织细胞物质、能量、信息传递的处所,脑缺血再灌注时，微循环障碍，则代谢异常，最终必然导致脑功能和形态结构的改变。Hjelde等[8]研究阻断沙土鼠颈动脉后，均可见脑膜微血管明显收缩，部分微血管周围有明显渗出，再灌流后，脑膜缺血状况可得到部分改善，但仍未恢复到阻断前水平。由于脑对缺氧最敏感，神经元主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量，因此，脑缺血时间过长可引起神经元严重的不可逆损伤。脑缺血时，能量代谢障碍，短时间内，ATP、CP、葡萄糖、糖原即可减少，乳酸明显增加；cAMP增加，cGMP减少，再灌

6、注后上述变化更加明显。由于cAMP上升，导致磷脂酶激活，使磷脂降解，游离脂肪酸增多；再灌注时，自由基产生增多，脂质过氧化，使生物膜严重受损。细胞凋亡研究表明[9],细胞凋亡与脑缺血性损伤关系密切，缺血再灌注后细胞凋亡介导神经细胞损伤坏死,尤其迟发性神经元死亡。脑缺血再灌注损伤后神经元凋亡的发生与缺血的类型、严重程度、再灌注时间的长短有关。刘广义等报道[10]，大鼠脑缺血再灌注后，凋亡细胞主要位于缺血周围区，损伤、坏死细胞主要位于缺血中心区，随着缺血再灌注时间的延长，缺血周围区细胞损伤、坏死逐渐加重。可见脑细胞凋亡是一个动态渐进的演变过程，其造成细胞

7、损伤的机制与自由基产生过多和钙超载有关。1自由基对脑细胞的损伤作用在脑缺血再灌注过程中，可产生大量的自由基，造成脂质过氧化；而中枢神经系统富含多价不饱和脂肪酸，最易发生脂质过氧化反应，并使脂质与蛋白质大分子物质间发生交联；还可使碱基羟化或DNA断裂，破坏核酸及染色体，导致神经元损伤甚至脑细胞死亡[11]。脑缺血再灌注时自由基对神经元的损伤可能与下列机制有关：①改变血管的反应性，损伤血管内皮细胞，破坏血脑屏障[12]。②细胞膜、细胞器膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，磷脂被降解而使生物膜变性失能。③细胞膜对Na+、Ca2+以及大分子物质通透性增加，

8、脑细胞水肿。④线粒体破坏致能量生成障碍；溶酶体裂解释放大量溶酶，使神经细胞自溶。⑤促进缺血脑组织的兴奋性氨基酸释放，加速神