妊娠与肾脏疾病陶冶主任

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妊娠与肾脏疾病四川大学华西医院肾脏内科陶冶 内容提要概述妊娠高血压疾病妊娠相关的急性肾衰竭慢性肾脏病与妊娠狼疮患者的妊娠问题透析患者的妊娠问题肾移植术后患者的妊娠问题 一、概述妊娠期的生理改变可以导致包括肾脏在内的器官发生病理生理异常，出现疾病状态原有的肾脏疾病在妊娠期间也可能出现加重或进展 妊娠期肾脏相关的生理改变血容量增加50%、肾血流量及肾小球滤过率增加，因此孕妇的肌酐值较正常人低(Cr0.46mg/dl)肾脏长大，长径增加1cm，体积增加30%血压和外周血管阻力下降，心输出量增加肾盂、肾盏、输尿管扩张RAS系统、NO、内皮素的变化高凝状态 二、妊娠高血压疾病发生率国外7%，国内9.4%死亡率国外18%，国内10%命名妊娠中毒症？妊娠高血压综合症？水肿、蛋白尿、高血压综合症？美国高血压教育计划工作组在2000年建议将目前国际上由妊娠诱发的高血压和在妊娠前已经存在的高血压统称为妊娠高血压疾病。 妊娠期高血压的国际分类1、妊娠高血压孕期首次血压≥140/90mmHg，无蛋白尿，产后12周血压恢复正常，最终诊断在产后作出。可出现一些先兆子痫的表现如上腹部不适或血小板减少。2、先兆子痫轻度先兆子痫孕20周后血压≥140/90mmHg尿蛋白≥300mg/24h或+重度先兆子痫血压≥160/110mmHg尿蛋白≥2.0g/24h或++血肌酐≥106umol/L,PLT≤100*109/L,毛细血管内溶血，LDH、ALT、AST增高或头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统症状、持续上腹部疼痛 3、子痫在先兆子痫的基础上出现抽搐（除外其他原因）4、慢性高血压并发先兆子痫患有高血压的孕妇20周前无蛋白尿，孕20周后出现蛋白尿≥300mg/24h或+患有高血压的孕妇20周前有蛋白尿，孕20周后蛋白尿突然增加、血压增高、血小板≤100*109/L5、慢性高血压孕前或妊娠20周前血压≥140/90mmHg，持续至产后12周不恢复 妊娠期高血压疾病的中国分类轻度妊娠期高血压疾病血压≥140/90mmHg，＜150/100mmHg，或较基础血压增高30/15mmHg，可伴有轻度蛋白尿≤0.5g/24h（和）或水肿中度妊娠期高血压疾病血压≥150/100mmHg，＜160/110mmHg，蛋白尿+或≥0.5g/24h（和）或水肿，无自觉症状或有轻度头昏 重度度妊娠期高血压疾病先兆子痫血压≥160/110mmHg，蛋白尿++~+++或≥5g/24h（和）或水肿，有头昏、眼花、胸闷等症状子痫在妊娠期高血压疾病的基础上发生抽搐或昏迷 未分类妊娠水肿水肿延及大腿以上，无高血压及蛋白尿妊娠蛋白尿孕前无蛋白尿，妊娠期蛋白尿+及以上，无高血压及水肿慢性高血压合并妊娠：妊娠前已经有高血压，血压≥140/90mmHg，无蛋白尿及水肿 妊娠期高血压疾病的发病机理遗传免疫胎盘或滋养叶细胞缺血血管活性物质钙平衡失调血管内皮损伤..….. 妊娠高血压疾病的病理生理改变全身小动脉痉挛子宫胎盘缺血致胎儿发育受影响肝脏血流减少致肝脏功能异常脑组织缺血脑水肿及脑血管破裂肾脏缺血致急性肾功能衰竭血管缺血致内皮损伤、血小板聚集、消耗尿酸增高GFR下降、与乳酸竞争排泄 妊娠期高血压病的肾脏病理光镜：肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，毛细血管腔受压，甚闭塞系膜细胞或基质肿胀甚至插入基底膜与内皮细胞之间形成双轨征严重病例可出现微血栓、纤维蛋白样物质和泡沫细胞，偶见新月体形成电镜：毛细血管内皮肿胀，空泡形成和溶酶体增多免疫荧光：见少量IgG、IgM沉积 妊娠高血压疾病的临床表现妊娠早期血压正常、尿蛋白阴性妊娠中、晚期（24周后）出现血压增高、蛋白尿、水肿，重者可出现肾病综合症表现及头痛、视物模糊、抽搐甚至昏迷急性肾功能损害肝脏损害血尿酸增高所有临床表现在产后逐渐消失，多在6周内恢复，最迟不超过3月。 妊娠期高血压疾病的诊断和鉴别 治疗目标保障围产期母、子的安全措施：控制血压控制抽搐终止妊娠 控制血压轻度血压增高的处理血压在≥140/90mmHg,＜150/100mmHg之间可不用降压药。左侧卧位休息有助于改善胎盘血液供应，改善回心血量及肾血流量，改善营养。重度高血压收缩压＞150mmHg，舒张压＞100mmHg，蛋白尿＞1g/24h应予降压处理。收缩压＞160mmHg舒张压＞110mmHg应立即予降压处理。孕前有糖尿病或CKD在收缩压在140-159mmHg舒张压85-109mmHg应立即予降压处理。 孕期可以选用的降压药甲基多巴拉贝洛尔硝苯地平静脉降压药酚妥拉明、拉贝洛尔避免选择ACEI、ARB及氨酰心安类药物 妊娠高血压治疗中利尿药的使用不主张常规利尿仅用于全身严重水肿或急性心衰、肺水肿或有肾脏疾病（如呋塞米20-40mgVi）20%甘露醇250ml15-20min滴完（脑水肿） 解痉及控制抽搐的处理硫酸镁首先以4gvi，后以1g/hvgtt维持，再次发作时可先2gvi，后以1.5g/hvgtt维持。次日可重复应用，但不用负荷量。全天总量不超过30g，一般3-5日停用。治疗浓度1.7-3mmol/L,血清镁离子＞3mmol/L即可发生镁中毒。肾脏功能受损，尿量减少者（低于600ml/d）避免使用。抗胆碱药物和镇静剂的使用 硫酸镁中毒的判断肌腱反射减弱或消失呼吸抑制心律失常硫酸镁中毒的处理停用硫酸镁，10%葡萄糖酸钙静脉缓慢注射 终止妊娠的指针先兆子痫经积极治疗24-48小时仍无明显好转者先兆子痫患者孕周已超过34周先兆子痫患者孕周不足34周，胎盘功能减退，胎儿已成熟者先兆子痫患者孕周不足34周，胎盘功能减退，胎儿未成熟者，应用地塞米松促胎肺成熟后终止妊娠子痫控制后2小时可考虑终止妊娠心衰控制后6-12小时并发HELLP综合症或妊娠急性脂肪肝 妊娠期肾病综合征妊娠期肾病综合征是妊娠高血压病的严重阶段的表现形式,是产科严重的并发症之一,以蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症以及明显浮肿为特征治疗1、一般治疗2、肾上腺皮质激素3、输入白蛋白4、慎用利尿剂5、免疫球蛋白6、预防血栓、栓塞并发症7、适时终止妊娠 三、妊娠期急性肾功能衰竭Acuterenalassociatedwithpregnancy发生率（国内）0.05%，死亡率16-42%见于妊娠各期病因缺血和中毒早中期感染性流产所致的败血症或妊娠剧吐所致的脱水中晚期可见于各种原因所致的子宫出血所致的低血压、宫腔感染所致的败血症、妊娠期高血压的子痫或先兆子痫 妊娠期急性肾衰的病理急性肾小管坏死肾皮质坏死肾脏明显肿大，光镜下可见到双侧肾皮质广泛坏死，也可见灶状坏死。血栓性微血管病多见于产后急性肾衰、溶血尿毒综合症、妊娠急性脂肪肝、HELLP综合症。可见毛细血管内皮增生，毛细血管攀纤维素样坏死微血栓形成 临床表现及诊断诱因原发病的体征少尿、无尿、电解质紊乱消化道症状及尿毒症表现肾皮质坏死患者少尿期较长且肾功能往往不能完全恢复其他辅助检查肾活检CTMRI肾血管造影 妊娠期急性肾衰竭的处理针对病因的治疗-原发病的控制纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱肾脏替代治疗的时机替代治疗的方式血液透析对黄体水平的影响必要时终止妊娠 产后急性肾衰竭特发性产后急性肾衰竭特点为分娩顺利，无确切急性肾衰的危险因素，但产后却出现急性肾衰竭并有明显的微血管内溶血及出凝血功能异常，如PLT异常和血红蛋白尿。病理:毛细血管内皮增生，毛细血管攀纤维素样坏死小动脉内膜增厚，坏死，与血栓性微血管病类似。 特发性产后急性肾衰竭的治疗及时透析血浆置换重症患者行血浆置换可有效降低死亡率。（68%vs18.2%）糖皮质激素冲击? HELLP综合症Hemolysis，ElevatedLiverenzymes，LowPlateletcountsyndrome属血栓性微血管病发病机制微血管内皮细胞损伤红细胞通过痉挛的血管时发生变形及破裂而导致溶血，内皮损伤，血小板聚集、血小板减少。肝酶升高与肝细胞膜通透性增加有关，严重者可以出现肝区疼痛，被膜下出血及肝破裂。 HELLP综合症临床表现妊娠高血压右上腹不适、黄疸、及牙龈出血实验室检查贫血、网织红细胞增加、外周血涂片可见破碎红细胞、LDH升高、PLT下降、转氨酶升高、胆红素升高等急性肾衰竭（8%） 处理早诊断、早治疗妊娠高血压的治疗糖皮质激素补充凝血因子、新鲜血浆，纠正DIC条件许可，尽早终止妊娠必要时肾脏替代治疗…… 妊娠急性脂肪肝(AcuteFattyLiverofPregnancyAFLP)又叫妊娠特发性脂肪肝，多发生于妊娠晚期，起病急，病情凶、多脏器功能衰竭、母婴死亡率分别为75%和85%病因不明有认为与妊娠晚期的脂肪酸代谢异常或病毒感染、药物有关 AFLP的临床特点孕35周后伴妊娠高血压，男胎或双胎更多见起病急，无诱因出现恶心、呕吐、上腹部疼痛、头痛，数日内出现黄疸、伴高血压、蛋白尿和水肿。如处理不及时，迅速出现DIC、意识障碍、昏迷、急性肾衰竭甚至死亡。 实验室检查;白细胞≥15*109/L，PLT减少转氨酶、碱性磷酸酶升高，血胆红素升高但尿胆红素阴性（但尿胆红素阳性仍不能排除）持续严重低血糖（可与HELLP鉴别）血氨升高较早，（肝昏迷时可高于正常10倍）PT、APTT延长，ATIII和纤维蛋白下降血尿酸常早期升高，与血肌酐水平变化不平行 确诊需肝活检需在DIC出现之前及时进行。肝组织弥漫性、微滴性脂肪变性、肝细胞肿胀、气球样变、炎症坏死不明显影像学：肝脏密度增高60%合并急性肾衰竭！！！ 妊娠急性脂肪肝的治疗早诊断、早治疗。一旦诊断或怀疑，立即终止妊娠，大多数患者肝功能可以恢复。积极纠正水、电解质及代谢紊乱。纠正低血糖。成分输血，补充凝血因子等。血浆置换血液透析人工肝治疗 四、慢性肾脏病与妊娠慢性肾脏病患者的妊娠结局1、稳定2、加重但可顺利度过3、恶化致急性肾衰，妊娠终止，可遗留不同程度肾功能损害。 妊娠对慢性肾脏病的影响高滤过综合症高凝状态免疫反应 CKD患者妊娠期间的危险因素血压血压正常，肾功能正常或轻度损害，妊娠成功机会较大；血压增高或控制不理想或有中度以上肾功能不全，出现孕期并发症及遗留不可逆肾脏损害风险增加，胎儿预后较差蛋白尿蛋白尿＞2g/24h或肾病综合症范围的蛋白尿提示肾功能恶化进展的风险 肾脏病理类型对妊娠预后的影响微小病变肾病、轻度系膜增生性肾炎、膜性肾病等预后较好FSGS、膜增生性肾小球肾炎预后较差。但与先兆子痫有关的FSGS预后较好，多于产后40天左右恢复IgA肾炎患者的妊娠问题IgA肾炎的多样性Lee4级以上患者不宜妊娠肾活检？孕30周前肾活检是安全的但仍应严格指针，妊娠最后2月之前出现的突然肾功能的下降或原因不明的肾病综合症。 慢性肾脏病患者妊娠的条件血压正常肾功能正常没有大量特别是肾病综合症范围的蛋白尿肾脏病理类型较轻，无明显的小管间质病变和血管病变应有良好的孕期监护条件 五、狼疮肾炎患者的妊娠问题妊娠期发病的狼疮约7%。大多SLE患者的生育能力正常。SLE不是妊娠的绝对禁忌症。肾脏科医师因此需要时常面对如何观察处理妊娠期间狼疮肾炎的活跃及相关问题。 狼疮患者妊娠的条件发病2年内不宜怀孕维持激素剂量较小(泼尼松<15mg/d)未用免疫抑制剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等),或至少已停用半年以上临床无SLE活跃表现;无心脏、肺脏、中枢神经系统等重要器官的损害，病情长期稳定（1-2年以上）者。 伴有LN者肾功能稳定(Cr≤140μmol/L,Ccr>50mL/min)血压正常尿蛋白≤3g/24h原来有抗磷脂抗体阳性者,阴转3个月Ds-DNA阴性,补体C3、C4正常或增高 妊娠期可能与狼疮活跃混淆的症状体征一般症状疲乏、下肢水肿皮肤因雌激素增多掌部及颜面部皮肤出现红斑和泛红，面部皮疹及色素沉着孕期头发致密粗壮，产后雌激素水平减低，几周到几个月内会出现脱发关节由于生理性韧带松弛，腰椎前凸，导致关节酸痛及积液、背痛；呼吸系统体内黄体酮增加使呼吸加快，孕晚期子宫增大症状加重中枢神经系统头痛可以是正常妊娠或妊娠伴高血压的表现。头痛，子痫，血压增高可能与狼疮脑病不易鉴别；子痫可导致癫痫发作；脑血管意外可由先兆子痫或抗磷脂抗体综合征引起实验室检查血容量增加及妊娠反应致血色素下降，血沉加快； 狼疮肾炎活跃与先兆子痫的鉴别临床表现狼疮肾炎先兆子痫高血压正常或增高增高蛋白尿孕12周前增高12周后，多数20周后尿沉渣异常正常C3、C4降低正常或增高Ds-DNA阳性阴性尿酸正常增高尿钙排出减少无有 狼疮肾炎患者妊娠期间的处理糖皮质激素属于FDA分类的B类,在人类未发现有致畸性。凡孕前已停用强的松者,妊娠后可给予5-10mg/d,并维持至分娩孕前已服用强的松5-15mg/d,妊娠后若病情稳定,可维持或适当增加剂量10mg/d;若病情有活动迹象,增加至强的松40mg/d,疾病控制不理想时，最大用量可达60mg/d分娩时予60mg甲强龙或氢化可的松200mg静脉滴注,其后以40mg甲强龙或160mg氢化可的松维持2天后，以产前用量维持6周。如果母亲用激素量>15mg/d,不建议母乳喂养。 妊娠狼疮患者免疫抑制剂的选择（1）硫唑嘌呤(Azathioprine)硫唑嘌呤可能是孕期最安全的免疫抑制剂。妊娠期应用常规剂量的硫唑嘌呤(50mg/d)对胎儿的致畸风险较低。（2）环胞素A（CyclosporinA）近年来,有肾移植患者用环胞素A后所出生的婴儿并无先天畸形的报道,目前已开始将小剂量环孢素（2mg/kg/d）用于妊娠合并SLE而不宜过量应用糖皮质激素治疗的患者。（3）羟氯喹(hydroxychloroquine)在欧美国家,是目前最普遍用于治疗SLE皮疹的抗疟药。服用羟氯喹既可以减少泼尼松的用量,也可以阻止肾脏和神经系统的损害,减轻狼疮的临床表现。 其他治疗抗凝药物10%SLE患者罹患抗磷脂抗体综合征。抗磷脂抗体阳性者须同时使用小剂量阿司匹林和低分子肝素由于肝素与低分子肝素都有既不能通过胎盘也不能从乳汁分泌的特点,所以在孕期和哺乳期均能安全使用DNA免疫吸附DNA免疫吸附治疗妊娠合并SLE,临床效果优于常规治疗,能改善妊娠结局,减少并发症溴隐亭（Bromocriptine）产后12小时内开始口服溴隐亭2.5mg,每日2次,连续14日,新生儿予人工喂养,可以迅速降低产妇体内的泌乳素水平,雌激素水平也迅速恢复到非孕产期的水平。 终止妊娠时机①SLE病情严重,有心内膜炎、心肌炎、心功能衰竭、进展型肾小球肾炎、肾功能衰竭、肾病综合征时,不论孕周大小,应及时终止妊娠②各项辅助检查示胎盘功能降低,而胎儿已成熟③胎儿有缺氧表现,或出现FGR,经治疗未见好转④足月妊娠不宜超过预产期。 六、维持性透析患者与妊娠ESRD患者常闭经或月经紊乱,如意外怀孕宜及时流产透析患者的妊娠预后较差妊娠并发症发生比例较高胎儿和新生儿存活较差，且常有显著发育迟缓血容量增加，心衰加重，高血压恶化可叠加先兆子痫 维持性透析患者妊娠注意事项增加透析剂量BUN＜21.42-28.56mmol/L,血透时间≥20h/w预防早产黄体酮水平下降可致早产风险增加，宜适当补充。纠正贫血控制血压加强营养补充水溶性维生素干体重的设定须随孕期作适当调整避免出现低血糖，有条件时可选用有糖透析液维持电解质和酸碱平衡，尽量选择HDF方式 七、肾移植与妊娠移植患者妊娠发生率较高妊娠对移植肾功能影响较小强的松、环孢素A、硫唑嘌呤对胎儿无明显不利影响但早产发生率较高，宜并发妊娠糖尿病移植相关感染对胎儿影响较大关于骁悉的致畸作用关于他克莫司的孕期安全性 肾移植患者妊娠的时机选择移植1-2年后,一般情况良好年龄小于30岁，身体条件符合产科要求肾功能良好，稳定。血肌酐低于180umol/L，最好在125umol/L以下；无高血压，无或仅有少量蛋白尿（少于1g/24h）无排斥反应迹象仅需小剂量免疫抑制剂维持超声或造影无移植肾肾盂或输尿管扩张，移植物情况良好。 围生期的危险因素及并发症母体感染、蛋白尿、贫血、排斥反应胎儿早产、低体重移植肾移植肾积水、尿路感染排斥风险10%孕期或产后肾功能损害15%蛋白尿增加、肾小球滤过率降低、高血压40% ThankYou!