3 侯健 针对未折叠蛋白反应白想治疗多发性骨髓瘤

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1、针对未折叠蛋白反应靶向治疗多发性骨髓瘤侯健全军骨髓瘤与淋巴瘤中心第二军医大学长征医院血液科内质网应激与未折叠蛋白反应内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器。有很多物理、化学可导致内质网功能的内稳态失衡,形成内质网应激(ER)内质网应激表现为腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及Ca2+平衡紊乱。而当错误折叠的蛋白质累积时,细胞通过多条信号转导途径,启动一系列基因的表达，对其进行适应性应答,这些反应称为未折叠蛋白质反应(UPR)内质网应激，未折叠蛋白反应及细胞命运CHOP通路：是一个TF，在ER应激的ATF6和PERK通路中被诱导表达IRE1/TRAF2/ASK1/c

2、aspase12通路Ca2+通路FromAllenVolchuk’slabwebsiteMetazoanUPRnonconventionalsplicing未折叠蛋白反应包括增强蛋白质折叠能力、停滞大多数蛋白质的翻译、加速蛋白质的降解等.如果内质网功能紊乱持续,细胞将最终启动凋亡程序.未折叠蛋白反应通过四种机制缓解内质网应激减少蛋白合成，防止未折叠蛋白的积聚。(停产整顿)诱导内质网伴侣分子，增强蛋白质折叠能力。（弥补过失）诱导内质网相关的蛋白降解，加速错误折叠蛋白降解。（清除影响）诱导凋亡，清除内质网应激中受损细胞（找替罪羊）4细胞处理未折叠蛋白的途径E1:泛素激活酶E2:

3、泛素结合酶E3:泛素连接酶ToruHosoiandKoichiroOzawa/ClinicalScience(2010)118,19–296未折叠蛋白反应传感器及信号转导骨髓瘤细胞的软肋骨髓瘤患者血清M蛋白可以超过100g/L(甲胎蛋白是以μg/L为单位的)骨髓瘤细胞含有丰富的内质网，每分钟可以分泌10000至80000个M蛋白分子其中1/4至1/3可能发生错误折叠未折叠或错误折叠的蛋白可以导致骨髓瘤细胞凋亡骨髓瘤细胞未折叠蛋白反应处于激活状态未折叠蛋白反应：治疗多发性骨髓瘤的潜在靶点真核起始因子2(eIF2)α磷酸酶抑制剂CancerRes.2009;69(4):1545

4、-52.肌醇需求激酶1(IRE1)抑制剂Blood.2011;117(4):1311-4.热休克蛋白(HSP)抑制剂SAHA组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂:vorinstatandPanobinostat(PhaseIIItrial)第二代蛋白酶体抑制剂:carfizomibandNPI-0052PERK抑制剂和GRP-78抑制剂一石二鸟：联合治疗我们的初步探索2-甲氧基雌二醇三氧化二砷衣霉素和二硫苏糖醇过氧化物酶体增殖激活受体（PPRAγ）配体2-甲氧基雌二醇（2ME2）雌二醇生理代谢产物，在孕妇尿液中大量存在诱导包括骨髓瘤在内的多种肿瘤细胞凋亡低剂量2ME2作用72

5、H后CZ-1细胞的形态学改变（×1000）abc对照组0.5μm0.1μm0.5μmol/L2ME2作用72h后，LP-1，NCI-H929及CD138(+)骨髓瘤细胞的形态转变acbfedLP-1NCI-H929原代骨髓瘤细胞对照组0.5μmol/L0.5μmol/L2ME2对骨髓瘤细胞形态的影响对照组36h72h不同浓度2ME2对CD49e表达的影响2-ME2作用时间对骨髓瘤细胞分泌轻链蛋白量的影响0.5μmol/L2ME2对XBP-1m-RNA表达的影响CZ-1LP-1NCI-H9290h36h72h72h36h72h36h0h0h0.5μm2ME2对XBP-1蛋白表

6、达的影响CZ-1LP-1NCI-H9290h36h72h72h36h72h36h0h0h2-甲氧基雌二醇（2ME2）低剂量2ME2可以诱导骨髓瘤细胞分化形态免疫表型分泌功能其机制与B细胞生理性分化以及UPR的共同信号途径XBP-1有关XBP-1转录因子浆细胞成熟未折叠蛋白反应B细胞UPR诱导剂调整UPR相关的基因死亡＆生存骨髓瘤细胞分化??XBP-1:未折叠蛋白反应浆细胞分化的交汇点衣霉素和二硫苏糖醇UPR诱导剂促进骨髓瘤细胞的分化UPR诱导剂对骨髓瘤细胞的分化形态学改变(400×)ControlPrimarycellU266RPMI-8226TM0.4μM72hDTT0

7、.5mM72hUPR诱导剂上调多发性骨髓瘤表面CD49e的表达U266细胞对照U266细胞处理48hU266细胞处理72hRPMI-8226对照RPMI-822648hRPMI-822672hUPR诱导剂上调多发性骨髓瘤表面CD49e表达衣霉素对骨髓瘤细胞CD49e表达上调二硫苏糖醇对骨髓瘤细胞CD49e表达上调衣霉素处理二硫苏糖醇处理UPR诱导剂增加轻链蛋白浓度原代细胞轻链蛋白浓度(ng/ml)controlTMDTTP1221.67±12.80997272.26±24.68054300.2467±20.3006