氯烟酸绿色合成技术研发

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1、2-氯烟酸绿色合成技术研发一、项目可行性报告一、立项的背景和意义2-氯烟酸是一种用途广泛的吡啶类农药和医药中间体。在农药上2-氯烟酸主要用来合成除草剂烟嘧磺隆和吡氟草胺、杀菌剂啶酰菌胺和杀虫剂氯虫酰胺等，这些都是新型高效的农药品种，对环境友好，在国内外市场已成为了主导品种。在医药上2-氯烟酸主要用来合成抗艾滋病药物奈韦拉平、抗抑郁药物米氮平、非甾体消炎镇痛药尼氟灭酸、烟甲灭酸等。因此，2-氯烟酸的市场需求量很大，并有逐年上升之势，因而吸引了大量企业纷纷上马该产品，根据中国化工信息网发布的信息，国内有55家企业供应该产品，其中浙江最

2、多，有15家。然而，目前国内2-氯烟酸的生产普遍采用的是3-甲基吡啶（或其衍生物）氯化的工艺，该工艺存在两个非常突出的问题。一是存在较大的安全隐患：由于该工艺使用大量的三氯氧磷作为溶剂和氯化试剂，而三氯氧磷属剧毒化学品（II类），反应剧烈，导致安全事故时有发生；二是环境污染严重：大量的含磷废水难于处理，有毒的强酸废气危害很大。此外，该工艺的原料来源不稳定，我国吡啶衍生物的生产供不应求，3-甲基吡啶大量依赖进口，随国际市场波动较大，价格和货源都难于保证。因此，该生产工艺已不能满足化工产业可持续发展的需要，急需先进的清洁生产工艺来替代

3、。基于此，本课题组以廉价易得的原料，研发了一种2-氯烟酸的绿色合成方法，不用三氯氧磷等剧毒危险品，反应条件温和。对本工艺进行深入研发和应用有望解决2-氯烟酸生产的困局，促进吡啶类中间体、农药和医药的发展，加快绿色化工技术的推广应用，对打造先进制造业基地具有重要意义。二、国内外研究现状和发展趋势2-氯烟酸的制备路线有很多，归纳起来主要为两类：一是3-甲基吡啶法；二是氰基乙酸酯为原料闭环法。2.13-甲基吡啶法3-甲基吡啶法又分为先氯化法和后氯化法。先氯化法是现在吡啶环上氯化，然后将甲基氧化成羧基，该方法氯化时选择性差，仅生成少量的2

4、-氯-3-甲基吡啶，因此产量不大。后氯化法是现将甲基转化为氰基、羧基或者酰胺基，再用双氧水进行N-氧化，然后用三氯氧磷氯化，最后水解得到2-氯烟酸。该方法选择性较好，产能较大，是目前的主流生产方法，而国内的生产企业多是直接购买3-氰基吡啶或烟酸来合成2-氯烟酸。如前所述，该方法的最大弱点是由于大量使用三氯氧磷而带来的安全性和环境危害性问题，急需被新方法替代。2.2氰基乙酸乙酯环化法（1）氰基乙酸乙酯与四甲氧基丙烷进缩合、环化和水解反应得2-氯烟酸。反应方程式如下：该路线步骤少，产品收率和纯度都很高，但四甲氧基丙烷价格昂贵，原料成本

5、过高。（2）氰基乙酸乙酯先氯化，再与丙烯醛Michael加成，然后环化和水解得2-氯烟酸。反应方程式如下：该路线原料易得，价格低廉，但需要使用丙烯醛、三氯化磷等剧毒危险品，收率也不高，环境危害性较大。（3）氰基乙酸乙酯与3-二甲胺基丙烯醛经Knoevenagel缩合、环化和水解得2-氯烟酸。中间体3-二甲胺基丙烯醛可由DMF与乙烯基烷基醚在三氯氧磷等的作用下合成。该路线选择性好，收率高，反应条件温和，适宜工业化研发。然而，该路线仍使用三氯氧磷等作为氯化剂，以及会副产等摩尔二甲胺，均对环境存在较大危害，需要应用绿色化学方法加以改进。

6、综上所述，目前国内主要采用3-氰基吡啶等氯化法合成2-氯烟酸，工艺成熟，产量大，但是由于大量使用三氯氧磷，存在严重的安全隐患和环境污染等问题，国内，尤其我省对该工艺已加强限制，急需新的替代工艺。已有报道的替代方法主要是以氰基乙酸酯为原料的环化法，其中方法（3）相对较好，但仍存在三氯氧磷、二甲胺等环境敏感的原料或副产物，需要进一步进行工艺的绿色化改进。三、项目主要研究开发内容、技术关键及主要创新点。1、主要研究内容本项目以方法（3）为基础，从合成路线的优化、原料绿色化、溶剂绿色化、催化剂绿色化以及副产物循环使用等方面对2-氯烟酸的合

7、成工艺进行绿色化改进，主要研究内容如下。（1）合成路线优化。方法（3）合成2-氯烟酸是会副产二甲胺，难于回收，对环境影响较大。本项目设计了新的路线，以N-甲基苯胺为起始原料，先甲酰化，再与乙烯基烷基醚在氯化试剂作用下生成3-（N-甲基-N-苯基）胺基丙烯醛，然后与氰基乙酸甲酯经Knoevenagel缩合、环化和水解得2-氯烟酸。经路线优化，反应副产物即起始原料N-甲基苯胺，可以循环利用，如下图所示：（2）N-甲基苯胺的甲酰化反应优化，选择合适的催化剂和溶剂，与甲酸共沸脱水合成N-甲基甲酰苯胺。（3）胺基丙烯醛的合成研究，用环境友好

8、的氯化剂双（三氯甲基）碳酸酯(BTC)替代三氯氧磷，优化合成工艺。（4）Knoevenagel缩合反应研究，选用绿色高效的催化剂替代哌啶等有害催化剂，提高反应选择性和收率。（5）环合反应研究，优化无水氯化氢的供给方式，利用副产氯化氢进行环合。（6）