赫赛丁的心脏毒性

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1、CardiacSafetyAnalysisofDoxorubicinandCyclophosphamideFollowedbyPaclitaxelWithorWithoutTrastuzumabintheNorthCentralCancerTreatmentGroupN9831AdjuvantBreastCanceTrialJClinOncol26:1231-1238.©2008byAmericanSocietyofClinicalOncology苏贺背景大约20%的初发的侵袭的乳腺癌患者,存在着HER-2过表达。HER-2阳性的乳腺

2、癌患者,疾病进展更快,也更容易复发。CA方案是早期乳腺癌患者辅助化疗的一线方案。它能够显著的提高患者的无病生存期和总生存，尤其是与紫衫类药物联用时，效果更加明显。赫赛丁（曲妥株单抗）是抵抗HER-2过表达的单克隆抗体，用于辅助CA-P方案治疗时，可使复发率降低52%，死亡率降低33%。赫赛丁的耐受性良好而且没有一般化疗药物的细胞毒性;但临床上，赫赛丁的心脏毒性事件陆续被报道，其中包括心衰和无症状的左心射血分数的改变。本实验的目的是评价CA-P方案加用赫赛丁后心脏功能的变化。2005年4月，此实验发表的第三个中期安全性分析表明有2.

3、2%到3.3%的患者在应用赫赛丁的过程中发生了显著的心脏事件。目前，此实验正继续统计心脏事件的累计发生率，分析潜在的危险因素，及随访已发生心脏事件的患者。患者和方法实验设计本实验为随机的三期临床实验。患者被分为三组：A组为CA-Ｐ(CTX0.6/㎡、ADM60毫克/㎡，CA方案为三周方案共4周期，紫杉醇80毫克/㎡，每周方案，共12周)；CA-P方案后加用52周的赫赛丁为B组，首次应用赫赛丁为4毫克/㎡，以后每周2毫克/㎡，用至52周;CA方案后，即开始紫杉醇联合赫赛丁治疗，12周后单独应用赫赛丁治疗为C组。在完成整个化疗后，患者应

4、用放疗和/或内分泌治疗。心脏事件是指有症状的CHF（充血性心力衰竭，它须经超声心动图，ECG，X线片证实），明确的心源性死亡（由充血性心力衰竭，心肌梗死，心率不齐造成），或可能的心源性死亡（具体原因不明的突然死亡）。入组条件女性年龄大于18岁，淋巴结转移阳性的或者淋巴结转移阴性存在着高危因素，无转移的乳腺癌患者符合入组条件。患者的HER-2必须为（+++），或者FISH荧光染色阳性。患者应用内分泌治疗超过4周，之前进行过系统的抗肿瘤治疗，或者应用蒽环或紫衫类药物治疗其它肿瘤均不符合入组条件。患者的左心射血分数必须正常，并且没有活动

5、性的心脏病，心肌梗塞，心律失常等其它心血管疾病。方法患者被随机分入三个治疗组中的一个。在实验开始时，入组后3个月，6个月，9个月，完成实验或停药后3个月进行左心功能检测。在实验过程中，患者采用同样的方法和设备进行左心功能评价。出现心血管事件的患者要进行跟踪随访。患者应用CA方案后复查心功能，左心射血分数下降大于15%，无论其值是否超过正常值下限，或者射血分数下降小于15%，其值已超过正常值下限，不继续用赫赛丁治疗。患者应用CA方案时出现左心功能紊乱，心肌缺血，心律不齐不继续应用赫赛丁治疗。在紫杉醇联合赫赛丁或赫赛丁单独治疗时，左心射

6、血分数下降大于15%，或者射血分数下降10%至15%其值已超过正常值下限的，暂停赫赛丁治疗，经过4周后复查仍不符合标准，停用赫赛丁。即使患者4周后经复查射血分数达到要求，本实验也不推荐继续应用赫赛丁。统计学方法CA-P方案后不能应用赫赛丁的患者的点估计及区间估计使用二项分布。Fisher’s精确测验和logistic回归模型用于分析不能应用赫赛丁的患者的特征。患者经过CA方案治疗后，其心功能水平可以继续应用赫赛丁，其心脏毒副作用应用非参数分析。结果因为需要检测心脏毒性，从2002年1月至9月间，C组患者未继续录入。经过此次检测，C组

7、心脏事件发生率不到4%比A组稍高，C组患者继续录入。2000年3月19日至2005年4月29日，一共有3505名患者参加了此实验。治疗开始前，经检测64名患者不符合入组标准，28名患者未签署同意书从而出组。至2002年3月完成HER-2的测定，又有284名患者因HER-2不符合要求而出组。共3129名患者进行CA方案化疗，其中68名患者（2.2%）化疗后的心功能资料不全，69名患者（2.2%）未完成4周期CA方案化疗，其原因有：拒绝继续治疗42名，心脏毒性事件2名（CHF1名，3级窦性心动过缓1名），非心脏的毒副作用6名，改变方案2

8、名，诊断记录有误2名，发生进展的6名，因心脏骤停而死亡3名，因肺梗塞死亡的2名，其它原因4名。保留的2992名患者，151名患者（5%）应用CA方案后出现无症状的左心射血分数下降，已达不到应用赫赛丁的水平。其中，79名患