癌基因2014—医学讲解课件

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1、癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors胡庆华药理教研室癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物癌基因Oncogenes第一节能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。分为病毒癌基因和细胞癌基因两大类。原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，与病毒癌基因高度相似的DNA序列。也称细胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)。癌基因(oncogene)癌基因的表示：一般用3个

2、斜体小写字母表示：如ras、myc、src等。病毒癌基因可加前缀v-,如v-src。细胞癌基因可加前缀c-,如c-src。癌基因表达的蛋白用大写字母表示，如FOS、MYC、RAS等。是一类存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒）中的，能使靶细胞发生恶性转化的基因。根据其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒。不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。一、病毒癌基因病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶

3、和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶病毒基因组结构广泛存在于生物界基因序列高度保守维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用被激活后，导致正常细胞癌变二、细胞癌基因（一）特点:（二）功能上相关的癌基因家族分类src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl1975年，Bishop从罗氏肉瘤病毒（RSV）中分离到第一个病毒癌基因src；src原癌基因定位于胞膜内面或跨膜分布。src表达及活性异常往往引起乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌等某些肿瘤发生、发展。最近研究表明Src

4、基因与乳腺的提前退化及泌乳失败相关。src原癌基因具有酪氨酸激酶活性，参与调节正常细胞的生长与分化，在控制细胞增殖的信息转导途径中起作用；src原癌基因同样有活化癌基因的作用，能够诱导细胞的异常增殖和导致肿瘤发生；(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras82年Weinberg等人发现人膀胱癌细胞系中有活化的H-ras基因；编码的蛋白质都是P21，位于细胞质膜内面，P21可与GTP/GDP结合，有GTP酶活性，是信息传导的“开关”;ras癌基因在细胞内信号传递和细胞增殖过程中起着关键和核心作用;ras基因活化的主要方式有：（1）编

5、码区内的突变，（2）插入激活，即在ras基因附近插入一个强起动子（Promoter）或增强子（enhaner）；已经在膀胱癌、乳腺症、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、及造血系统肿瘤中，均检测出了ras癌基因的异常。(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc编码核内DNA结合蛋白(DNAbindingprotein)，有直接调节其他基因转录的作用；myc通过扩增和染色体易位重排方式激活目前认为胃癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、何杰金氏病及头部肿瘤等都有myc基因的扩增或过度表达。(4)sis家族：sis编码P28与人血小板源生长

6、因子(PDGF)结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖。(5)myb家族：myb、myb-ets编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录因子（一）获得启动子和（或）增强子三、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。mycABLTRLTRmycProvirusmycmRNA（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重

7、排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。qp8qp14814BreakBreak814Hchaingenesc-myc举例BurkittLymphoma（三）原癌基因扩增细胞周期中DNA复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。（四）点突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换——点突变(pointmutation),从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。（五）原癌基因缺失rasH癌基因通过点突变而被活化出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表

8、达产物癌基因激活的结果：***癌基因的协同作用一种原癌基因被激活并不足以导致细胞的恶变。实验1：以重排的myc基因转染(transfection)大鼠胚胎成纤维细胞，可使细胞获得