型糖尿病医学课件

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3型糖尿病介绍第三军医大学西南医院内分泌科 糖尿病的概念1型糖尿病：胰岛β细胞受损，胰岛素水平下降.2型糖尿病：胰岛素抵抗为主，胰岛素敏感性下降，胰岛素信号传导障碍。3型糖尿病：2005年首次阐明老年性痴呆作为3型糖尿病的新观点。 阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AlzheimerdiseaseAD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 阿尔茨海默病=3型糖尿病？A.糖尿病患者进展为阿尔茨海默病的风险明显增加。B.脑内胰岛素受体敏感性下降--胰岛素抵抗，同时伴有脑内胰岛素水平下降，对维持神经元存活起重要作用的胰岛素样生长因子IGF-1及其受体水平降低。 糖尿病晚期出现认知功能障碍，痴呆(AD)的发病率较同年龄对照组明显增高，故糖尿病成为公认的导致AD发生的危险因素；而对于AD的研究也发现，病人在出现临床症状之前，PET检查就发现额颞皮层供血不足和葡萄糖利用减少，提示该脑区的神经活动减少。由于糖尿病病人存在认知功能损伤，故糖尿病脑病作为SAD的病因学进行研究具有十分重要的意义。LuchsingerA，TangM，SternY，eta1．Diabetesmel-1itusandriskofAlzheimefsdiseaseanddementiawithstrokeinamultiethniccohort．AmJEpidemio1，2001。154：635—641 3型糖尿病其主要特点是脑内胰岛素受体的敏感性降低，即出现胰岛素抵抗，同时伴有脑内胰岛素水平下降，对维持神经元存活起重要作用的胰岛素样生长因子-1(insulin—likegrowthfactor一1，IGF-1)及其受体水平也降低。此类病人可同时存在糖尿病或外周糖代谢异常。 糖尿病脑病与SAD的比较糖尿病脑病通常指1型和2型糖尿病合并的神经系统退行性改变，是神经元胰岛素缺乏和(或)其信号转导障碍所致。3型糖尿病主要限于脑内胰岛素功能障碍，但可伴有不同程度的外周胰岛素抵抗。 由于与认知功能相关的结构如海马、内嗅区、大脑皮层不仅存在高密度的胰岛素受体，而且能产生局部胰岛素，故出现胰岛素信号转导障碍就必然出现认知功能障碍。对一组AD病人1O年的观察发现，81%存在2型糖尿病或空腹血糖损伤。 中枢胰岛素受体广泛分布于脑内的神经元及神经胶质细胞,但大部分集中在海马、内嗅区等,即主导记忆、认知功能的区域,而这些部位正是AD病变的关键部位，因此可以推断,脑内胰岛素受体的异常与AD的发生可能存在密切的关系李焱.中枢胰岛素抵抗与阿尔茨海默病发病关系的认识[J].诊断学理论与实践,2009,8(3):248􀀁251 脑内胰岛素功能复杂，其中支持成熟神经元存活，控制凋亡的级联反应是胰岛素的重要作用之一。而糖尿病脑病和SAD共同病理机制是胰岛素信号转导通路的障碍，即胰岛素抵抗引起代谢紊乱，造成认知功能障碍0BrienRM，StreeperRS，AyalaJE，eta1．Insulinregulatedgeneexpression．BiochemSocTrans，2001，29(Pt4)：552—558． DM与阿尔茨海默病的关系研究发现糖尿病患者进展为阿尔茨海默病的风险，是糖耐量正常者的2.05倍葡萄糖负荷后2小时血糖值在7.8～11.0mmol/L（糖尿病前期），预示着全部痴呆症风险增加50％，阿尔茨海默病风险增加87％葡萄糖负荷后2小时血糖值在11.0mmol/L以上(临床糖尿病），预示着全部的痴呆症风险高2.47倍，阿尔茨海默病风险高3.42倍 DM与ADAD：可累及大多数脑区的进行性神经元退变,DM：的脑区损伤主要限于胰岛素受体分布的脑区，即海马和部分脑皮层。 流行病学调查结果阿尔茨海默病流行病学调查结果显示：2010年全世界痴呆患者约为3560万，并以每20年翻1倍的速度增长，预计2030年将达到6570万，2050年达到1.154亿。痴呆患者中AD的比例为5O～75% Blokland等报道脑室注射链脲佐菌素(STZ)可以使大鼠的空间学习记忆功能下降，并降低海马神经元胆碱乙酰基转移酶活性；有作者报道，脑室注射STZ后，大鼠海马和皮层淀粉样肽A40、A42表达增加，Tau蛋白过度磷酸化，包括Tau202、Tau396和Tau404，与SAD的病理改变极为相似；2005年delaMonte课题组首次阐明了SAD作为3型糖尿病的新观点BloklandA，JollesJ．Spatiallearningdeficitandre—ducedhippocampalChATactivityinratsafteranICVinjectionofstreptozotocin．PharmacolBiochemBe—hav，1993，44：491-494 通过对AD患者脑组织解剖，发现AD是一种与胰岛素信号相关的神经内分泌疾病，AD具备1型和2型糖尿病两者的特点，包括胰岛素水平下降和胰岛素抵抗。AD患者脑内的胰岛素缺乏与AD的分期呈正相关，同时，胰岛素与受体的结合受到影响。胰岛素、胰岛素样生长因子1和2、以及相应受体水平下降，导致胰岛素信号通路障碍。导致了神经元死亡和AD的加重。RiveraEJ，GoldinA，FulmerN，eta1．Insulinandinsulin—likegrowthfactorexpressionandfunctiondeterioratewithpro—gressionofAlzheimer’sdisease：linktobrainreductionsinacetylcholine．JAlzheimersDis，2005，8：247—268 研究表明：3型糖尿病不仅仅是胰岛素或胰岛素样生长因子抵抗或缺乏，同时还伴随着明显的炎症介质激活、氧化应激、DNA损伤以及线粒体功能障碍，这些加剧了胰岛索和胰岛素样生长因子缺乏和抵抗导致的瀑布样神经退行性变化。GongY，ChangL，ViolaKL，eta1．Alzheimer’sdisease-affectedbrain：presenceofoligomericAbetaligands(ADDLs)sug—gestsamolecularbasisforreversiblememoryloss．ProcNatlAcadSciUSA，2003，1O0：1O417—10422 AD=3型糖尿病研究证实：在早期AD中，神经细胞对葡萄糖利用下降、能量代谢受损等均与胰岛素信号通路受损有关。AD患者中枢神经系统的胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IGF-2及其受体表达显着降低，糖原合成酶激酶-3β活性和淀粉样前体蛋白mRNA表达增加，这样的结果把AD与胰岛素明确联系在了一起，也提示“AD可能是3型糖尿病”的假说。 激活胰岛素降解酶脑内胰岛素水平增高DM与ADDM早期，高胰岛素血症ADDL降解减慢，在脑内沉积胰岛素过度降解，胰岛素缺乏淀粉样前体向Aβ代谢增多蛋白沉积α分泌酶活性β分泌酶活性胰岛素抵抗破坏胰岛素受体，损害其传导通路 目前的研究中，人们发现AD伴随着一系列组织病理学、分子以及细胞信号通路的变化。包括神经细胞死亡、神经原纤维缠结、β淀粉样蛋白聚集和线粒体功能受损、细胞能量代谢改变以及慢性氧化应激等。 中枢神经系统胰岛素通路在中枢神经系统中，胰岛素有两种来源一是血浆中的胰岛素通过血脑屏障进入中枢，二是由神经细胞自身合成与认知功能相关的结构如海马、内嗅区、大脑皮层、下丘脑不仅局部可产生胰岛素，同时存在有高密度的胰岛素受体。 中枢神经系统胰岛素通路目前认为胰岛素信号通路在中枢神经系统中的作用主要为:第一，调节神经元对葡萄糖的代谢和糖原合成第二，促进神经递质的释放而改变突触可塑性此外，胰岛素信号通路还与脑内神经细胞的生长存活有关胰岛素信号障碍可出现认知功能障碍。 抗糖尿病药物对阿尔茨海默病的影响胰岛素研究发现AD患者胰岛素治疗后，与安慰剂组相比患者的记忆能力有改善多篇文献报道在胰岛素对Aβ淀粉样蛋白诱发的海马神经元抑制及ADDL导致的神经元表面胰岛素受体缺失具有抵御作用经鼻吸入胰岛素可以改善早期AD或轻度认知功能障碍患者的语言回忆能力。 鼻内给胰岛素相对于静脉或者皮下注射胰岛素相而言，不仅没有低血糖的风险，还能够使胰岛素绕过血脑屏障迅速有效地经过嗅神经和三叉神经周围的血管和轴突进入颅内，因此，经鼻给予胰岛素可能是能够长期用于AD患者治疗的有效途径。Ｒeger等对AD及轻度认知功能障碍的受试者进行每天2次每次20单位鼻内给胰岛素21天以后发现，受试者的记忆、语言表达能力和注意力等认知功都能得到改善ThorneＲG，PronkGJ，PadmanabhanV，etal.Deliveryofinsulin-likegrowthfactor-itotheratbrainandspinalcordalongolfactoryandtrigeminalpathwaysfollowingintranasaladministration［J］．Neuroscience，2004，127(2):481－496． 降糖药物对阿尔茨海默病的影响胰高血糖素样肽(GLP-1)类似物艾塞纳肽可浓度依赖性地降低Aβ淀粉样蛋白导致的神经细胞毒性和氧化应激损伤，并可减低AD转基因小鼠脑内的Aβ负荷，可恢复AD转基因小鼠脑内的长时程增强损伤，改善神经元的突触可塑性。 GLP-1类似物能够绕过胰岛素受体底物，通过G蛋白依赖的信号传导来增强胰岛素相关的信号传导，基于胰岛素受体减少在AD的发展起着重要作用，更重要的是，GLP-1类似物能够有效穿过血脑屏障进入脑内尽管大量的基础研究表明，GLP-1类似物具有抗炎，神经和突触保护作用，最重要的是还能降低颅内Aβ的沉积，保护神经元免受Aβ诱导的神经损伤，但是目前还缺乏相关的临床研究资料；不过有两项（美、英）大型临床试验值得期待。HanWN，HolscherC，YuanL，etal.Liraglutideprotectsagainstamyloid-betaprotein-inducedimpairmentofspatiallearningandmemoryinrats［J］．NeurobiolAging，2013，34(2):576－588． 降糖药物对阿尔茨海默病的影响噻唑烷二酮类药物(TZD，PPARr)上调胰岛素降解酶的基因和蛋白表达，从而促进神经细胞对Aβ的清除，降低细胞内外的Aβ水平改善脑血供降低胶质细胞激活和氧化应激并部分恢复大脑皮层胆碱酯能神经支配的效果 2002年Watson等报道给AD病人每天罗格列酮4mg治疗6个月后，与对照组相比，记忆功能有明显的改善。测试其延迟记忆和选择注意时比给予安慰剂的受试者分数高，显示出罗格列酮对认知功能具有较好的改善作用。罗格列酮不能通过血脑屏障，增敏剂因能调节胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，通过诱导胰岛素的活性增加，可以改善AD病人现有的认知功能，促进At释放和清除，并可抑制炎症反应，这些方面有望使得胰岛素增敏剂成为AD治疗的新途径WatsonGS，CraftS．Theroleofinsulin-resistanceinthepathogenesisofAlzheimer’sdisease：implicationsfortreatment．CNSDrugs，2003，17：27—45． 接着一项包含511例轻到中度AD受试者有关罗格列酮对认知功能影响的大型临床试验，发现罗格列酮对AD患者认知功能的影响与APOE-ε4基因型相关，在服用8mg罗格列酮的受试者中，APOE-ε4阴性受试者的认知功能明显改善，而APOE-ε4阳性受试者则没有，在低剂量的罗格列酮实验组中，受试者的认知功能还出现减退。但是更大一项Ⅲ期临床试验研究罗格列酮对AD患者认知功能的影响发现，不论剂量的大小，即使是APOE-ε4阴性受试者也没能从罗格列酮治疗当中收益。甚至还有报道罗格列酮会导致一些糖尿病患者的认知功能下降。SeaquistEＲ，MillerME，FonsecaV，etal.Effectofthiazolidinedionesandinsulinoncognitiveoutcomesinaccord-mind［J］．JDiabetesComplications，2013，27(5):485－491． 降糖药物对阿尔茨海默病的影响二甲双胍可通过激活AMPK通路上调β-分泌酶基因转录和蛋白表达，从而使Aβ的生物合成增加，神经细胞内外Aβ的浓度升高。但将二甲双胍和胰岛素联用后，神经细胞内的Aβ浓度不但没有增加，反而比单用胰岛素降低的效果更明显，提示两种抗糖尿病药物合用对AD的益处。 近期英国的一项有关二甲双胍及其他降糖药物对T2DM患者发生AD影响的大型研究，该研究包含了7，086例AD患者和相同例数的非痴呆患者，表明二甲双胍增加T2DM患者发生AD的风险。这些矛盾的结果还需要更多的临床试验来验证。ImfeldP，BodmerM，JickSS，etal.Metformin，otherantidiabeticdrugs，andriskofalzheimer'sdisease:Apopulation-basedcase-controlstudy［J］．JAmGeriatrSoc，2012，60(5):916－921． 小分子的神经营养肽应用小分子的神经营养肽，激活神经元存活信号转导通路，治疗神经元退行性病变.人工合成了具有抗酶解作用、可以口服给药的APP5肽类似物，并在脑室注射STZ大鼠导致的3型糖尿病模型上取得了良好的实验结果。ZhaoYM，PeiJJ。JiZJ，eta1．Effectofamyloidpre—ursorprotein17merpeptideonmicrotubulestructureandtauproteinhyperphosphory1ationinhippocampalneuronsofexperimentaldiabeticmice．Neuroreport，2003，14：61-66． 治疗组大部分神经元基本正常，胞膜完整，极少数电子密度轻度增高，未见神经元细胞固缩；部分神经元胞浆内线粒体轻度肿胀，粗面内质网、多聚核糖体正常，高尔基复合体结构清晰；血脑屏障无破坏，少数星形细胞轻度肿胀，结构无破坏；突触结构正常。 总结3型糖尿病的主要特点是：脑内胰岛素受体的敏感性降低，即出现胰岛素抵抗，伴有脑内胰岛素水平下降，对维持神经元存活起着重要作用的胰岛素样生长因子（IGF-1）及其受体水平也降低。这类病人可同时存在糖尿病或外周糖代谢异常。降糖药物尤其是鼻内胰岛素（人工合成、速效）、APP5肽类似物、增敏剂可能成为AD新的治疗策略