基础医学2型糖尿病药物联合治疗课件

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2型糖尿病药物联合治疗徐州矿务集团总医院徐州医学院第二附属医院内分泌科郑昂 常见糖尿病危险因子高血糖(空腹＋餐后)高血压血脂异常超重/肥胖中心性脂肪堆积凝血机制异常纤溶功能障碍绝经后激素缺乏吸烟 UKPDS血糖与并发症观察性研究结论2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关与HbA1c正常者(<6%)相比，血糖愈高并发症发生率愈高不存在明显的发生并发症的血糖阈值提示降低血糖可降低并发症发生率微血管病变与血糖升高的关系更为密切大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素，血糖亦起重要作用卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高血压关系更密切 UKPDS：UKProspectiveDiabetesStudy血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症发病率单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采用联合药物治疗 ADA确立糖尿病血糖控制标准2008年ADA糖尿病治疗标准建议对于多数成人糖尿病患者，HbA1c控制目标为<7% ADA/ACCF/AHA关于血糖控制目标的建议微血管疾病预防：除妊娠妇女以外患者的A1c目标应为7%大血管疾病预防：在获取更多证据前，将A1c目标值定为7%是合理的对于糖尿病病程短、预期寿命长和无心血管疾病患者，在无显著低血糖或其他治疗不良效应的前提下，可使用较7%更低的目标值对于有严重低血糖史、预期寿命短、晚期微血管或大血管并发症、多种伴发症或糖尿病病程很长、虽经糖尿病自我管理教育、适当血糖监测和有效剂量的多种降糖药物治疗（包括胰岛素）后仍难以达标的患者，建议使用较<7%更宽松的标准 目前现状2008年的调查结果显示，在我国20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7%糖尿病前期的比例更高达15.5%，相当于每四个成年人中就有一个高血糖状态者2008年的资料显示，通过对16,286名中国18个城市妊娠女性进行筛查,妊娠糖尿病的患病率为4.3%（按照ADA诊断标准）更为严重的是我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育 目前现状据卫生部中日友好医院内分泌科主任、亚洲糖尿病学会副主席杨文英教授介绍，仅有不到三分之一的患者血糖达标据我国2003年、2004年、2006年大中城市门诊的调查表明，仅有四分之一的糖尿病患者HbA1c达标（<6.5%）据国际糖尿病联盟数据显示，在世界范围内，80%的2型糖尿病患者的糖化血红蛋白无法被控制在7%以内 中国2型糖尿病的控制目标目标值血糖（mmol/L）：空腹3.9–7.2mmol/l，非空腹_<10.0mmol/lHbA1c（%）<7.0血压（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0，女性>1.3；TG（mmol/l）<1.7；LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6；合并冠心病<1.8体重指数（BMI，kg/m2）<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性<2.5（22mg/g）；女性<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min主动有氧活动（分钟/周）≥150 2型糖尿病联合降糖疗法的目的改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态降低并发症的发生率和病死率 2010年中国糖尿病治疗指南 2010年中国糖尿病治疗指南2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂 2010年中国糖尿病治疗指南如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合使用胰岛素促分泌剂者或α糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。 2010年中国糖尿病治疗指南二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗（每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素）或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-1受体激动剂也可以被用于三线治疗。 2010年中国糖尿病治疗指南如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物）。多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。 2型糖尿病联合降糖疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c>7.5%联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 降血糖药物按作用机制分类二甲双胍磺脲类、格列奈类α-糖苷酶抑制剂格列酮类胰岛素及类似物 3大类主要的新型降糖药GLP1类似物：肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物.促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放代表药物:礼来公司研制的GLP1类似物Byetta(Exenatide)DDP-Ⅳ抑制剂：通过抑制DPP-Ⅳ(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平代表药物:默克公司的Januvia(sitagliptinphosphate)PPAR/双重激动剂：过氧化物酶体增殖物活化受体α,γ双重激动剂.它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用,而且还可改善脂质代谢过程代表药物:默克公司的Muraglitizar 降血糖药分类说明胰岛素增敏剂：双胍类、格列酮类作用机制及重点有别：二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类 降血糖药分类说明双胍类：二甲双胍以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂，作用机制：增加外周组织对胰岛素的敏感性抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血糖抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化 降血糖药分类说明双胍类：二甲双胍临床试验显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使体重下降。在UKPDS试验二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。因此，双胍类药物禁用于肾功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。 降血糖药分类说明格列酮类：罗格列酮、吡格列酮降低胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用作用于各种胰岛素敏感组织，主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用改善脂质代谢 降血糖药分类说明格列酮类：罗格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮类药物单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。与骨折和心衰风险增加相关，在有心衰的患者、有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者、以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类药物。 降血糖药分类说明磺脲类/非磺脲类胰岛素促泌剂皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用2种磺脲、2种格列奈或磺脲＋格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点 磺脲类新品种、新剂型、新认识格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲磺脲类受体(SUR)结合位点的差别结合及解离速度的差别不同组织SUR结合的选择性SUR1β细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素SUR2A心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损SUR2B血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张对心血管潜在不良影响的差别 磺脲类新品种、新剂型、新认识节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外的效果，抗氧化应激作用、抗血小板凝集作用 磺脲类药物继发性失效的原因及处理原因：胰岛素抵抗进一步增加B细胞功能进一步恶化高血糖的毒性作用一部分可能未被识别的LADA处理：改用另一种第二代磺脲类药物加用胰岛素增敏剂或/和糖苷酶抑制剂改用或联合应用胰岛素 格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖发生率较低控制餐后血游离脂酸水平的作用较强β细胞选择性较强瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 降血糖药分类说明α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖作用机理抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素/减轻β细胞负担单独应用或联合用药可保持降糖作用达5年单独应用不引起低血糖不增加体重，反可降低体重 降血糖药分类说明α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖阿卡波糖特点及进展促进进餐后期(60～240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖不影响血管KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响 阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效糖耐量低减（IGT）阶段：预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/减少心血管并发症糖尿病早期：血糖升高较轻，β细胞功能尚可，单独用药奏效糖尿病中后期：可与各类降糖药联合用药取得效果 胰岛素直接降低血糖通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗不兴奋内源性胰岛素释放 胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病某些继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等 胰岛素对空腹血糖达250～270mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及β细胞功能，数月以后可能改用或合用口服降糖药重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，特慢类似物glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性胰岛素分泌口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量，必要时全天用胰岛素，有利于改善β细胞功能据临床特点考虑LADA，有条件时多测GAD抗体，以合理采用胰岛素治疗 降血糖药分类说明DPP-IV抑制剂西格列汀DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。目前在我国上市的西格列汀在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。 降血糖药分类说明GLP-1受体激动剂艾塞那肽GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。 降血糖药分类说明PPAR/双重激动剂ragaglitazar通过兴奋PPARα和PPARγ提高胰岛素的敏感性,降低血糖水平,纠正脂代谢紊乱,减少心血管并发症的危险性,改善2型糖尿病患者的生活质量,为2型糖尿病治疗提供了一种全新的药物偶见的是角膜水肿,并且与剂量无关外周水肿是最常见的不良反应贫血和白细胞的减少也可能与水肿导致的外周血容量增加有关 联合用药中按血糖状况选药按不同血糖控制要求选药的参考同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类，每日2次预混胰岛素主要改善餐后高血糖α-糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：Lispro，Aspart主要改善空腹血糖睡前NPH，Glargine，Detemir 不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性非结局性指标(临床及实验室)血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降对HOMAβ细胞功能测验长期的影响对血脂谱的影响TC，LDL-C，HDL-C，TG对血游离脂酸的影响轻度降低，显著降低 联合降糖疗法的评价标准对体重的影响明显增加，轻度增加不变，稍减低血糖发生率严重程度对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎症因子的指标C-反应性蛋白(CRP)血基质金属蛋白-9(MMP-9)等 联合降糖疗法评价标准不同联合疗法在血糖控制相同条件对糖尿病结局发生率的影响糖尿病相关死亡率所有原因死亡率微血管病变发生率肾脏：明显蛋白尿，肾衰视网膜病变神经病变心血管病变(大血管病变)心肌梗死卒中外周血管病变 某些经验性药物组合遭遇安全性挑战荟萃研究证明：磺脲与二甲双胍联合显著增加CVD入院和死亡复合终点的危险TZD联合磺脲、二甲双胍、胰岛素均致体重增加胰岛素联合磺脲类极大增加低血糖风险胰岛素联用磺脲类显著增加体重 2009年AACE/ACE血糖控制专家共识联合治疗药物选择原则联合治疗药物的选择依次取决于以下条件1.使低血糖风险和严重程度最小化2.使体重增加风险和体重增加幅度最小化3.使用纳入FDA批准的主要降糖药类型4.根据糖化血红蛋白A1c(A1C)和降低A1C的能力选择治疗方式5.将空腹血糖和餐后血糖水平均作为终点6.整体评估治疗费用，包括药物治疗相关费用，血糖监测费用以及低血糖事件、治疗药物相关不良事件和糖尿病相关并发症的治疗费用 AACE/ACE共识联合治疗原则建议将A1C6.5%作为一级控制目标，但血糖目标应个体化，考虑伴发症、糖尿病病程、低血糖病史、无意识低血糖、患者教育、动机、依从性、年龄、预期寿命和合并用药联合治疗中应使用作用机制互补的药物应定期（如每2～3个月）评估一次疗效和低血糖等（体重增加、体液潴留以及肝、肾或心脏疾病）不良反应对安全性和疗效的考虑高于治疗费用治疗流程应尽可能简化，以提高临床应用的可行性 AACE/ACE共识中联合治疗方案的要点总结更重视对联合治疗中不良反应的规避磺脲类和TZD因易致低血糖、体重增加及心血管不良反应，在联合治疗中的地位降低至三线或四线不建议TZD与磺脲类药物或胰岛素联合指出对于食物中碳水化合物比例超过50％的亚洲人群，葡萄糖苷酶抑制剂的降糖作用更加显著 阿卡波糖可与任何其他降糖药联合应用奏效 阿卡波糖加其他口服药或胰岛素阿卡波糖以其独特的作用机制可与任何其他降糖药联合应用奏效联合用药方式阿卡波糖＋磺脲阿卡波糖＋二甲双胍阿卡波糖＋胰岛素对体重影响与磺脲合用，体重可降低1公斤以上与二甲双胍合用，体重可降低2公斤以上与胰岛素合用，体重降低0.5～1.8公斤 阿卡波糖与口服降糖药合用1994～2000，11项安慰剂对照长程试验观察在原磺脲或二甲双胍效果不满意基础上随机加安慰剂或阿卡波糖餐后血糖下降2.47mmol/L(44.5mg/dl)空腹血糖下降1.21mmol/L(22mg/dl)HbA1c下降0.7%荟萃分析(Lebowitz)二甲双胍基础上加用阿卡波糖HbA1c下降0.7%磺脲类基础上加阿卡波糖HbA1c下降0.85% 阿卡波糖联合胰岛素治疗原用胰岛素治疗效果不满意者加用阿卡波糖或安慰剂比较效果捷克报道(疗程6个月)阿卡波糖HbA1c下降1.5%安慰剂HbA1c下降0.9%，p＝0.003加拿大报道(疗程12个月)阿卡波糖使HbA1c下降0.4%餐后90分钟血糖下降50mg/dl胰岛素用药减少，1/3病例减少15%以上 胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用针对2型糖尿病的两大发病机制搭配合理，临床上可取得良好效果有多种可能的选择：磺脲＋二甲双胍磺脲＋格列酮格列奈＋二甲双胍格列奈＋格列酮 磺脲类加二甲双胍空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降对脂代谢可起有益的作用体重的增加较单用SU明显减少血浆胰岛素水平较低 磺脲类－罗格列酮联合应用原用磺脲类治疗效差的2型糖尿病患者随机分至加安慰剂组或加罗格列酮4mg/天疗程26周，与安慰剂组相比，获得以下效果：HbA1c降低1%FPG降低2.4mmol/L血FFA降低15%HDL-C升高10%LDL-C升高5% 瑞格列奈(REP)与胰岛素增敏剂合用124例2型糖尿病随机分至3组单用REP，单用RSG，合用REP+RSG疗程24周HbA1c下降:REP0.25%,RSG0.41%REP+RSG1.3%REP,MET分别单用及二者联合效果比较HbA1c下降:REP0.4%,MET0.3%REP+MET1.4% 格列奈与格列酮联合治疗一项研究比较了单用纳格列奈(NAT)、曲格列酮(TRO)及二者合用治疗2型糖尿病的效果病人HbA1c介于6.8～11.0%随机、双盲、安慰剂对照试验安慰剂组148例NAT150例(60mg/天)联合150例TRO151例(600mg/天)试验前饮食控制至少4周疗程24周，于16周提前结束联合治疗稍优于NAT，TRO单药效果的相加提示可能有协同作用 二种胰岛素增敏剂：二甲双胍(MET)+罗格列酮(RSG)原用二甲双胍治疗效差的2型糖尿病患者随机分至加安慰剂组或加RSG组(8mg/天)疗程26周，与安慰剂组相比可获得以下效果：HbA1c下降1.18%FPG下降2.9mmol/L血游离脂酸明显下降4.3mg/dlTC、LDL-C、HDL-C、TG相仿HOMA、胰岛素抵抗：降低20.4%HOMA、β细胞功能：提高94.2%二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低FFA，改善胰岛素抵抗及β细胞功能 口服药物联合胰岛素口服降糖药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量NPH开始，按需逐步增加血浆胰岛素水平升高较轻微体重增加轻微降低夜间至空腹血糖，减轻高血糖毒性加强口服降糖药疗效 磺脲类加睡前胰岛素(NPH)糖代谢(空腹、餐后血糖)及HbA1c皆显著下降低血糖发生率较多体重增加较多血浆胰岛素水平略高不同磺脲品种有差别 二甲双胍加睡前胰岛素(NPH)糖代谢改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚显著低血糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用体重增加较单用胰岛素明显较少血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少 口服降糖药三联疗法SU+MET+阿卡波糖原合用SU＋MET效差2型糖尿病患者随机分至加安慰剂或加阿卡波糖组与安慰剂组比较获得效果如下：香港三中心，24周HbA1c降低0.6%空腹血糖降低0.5mmol/L餐后1小时血糖降低约3.0mmol/L上海瑞金医院，12周HbA1c降低1.1%空腹血糖降低0.4mmol/L餐后1小时血糖降低3.0mmol/L餐后2小时血糖降低3.9mmol/L 口服降糖药三联疗法(SU+MET+RSG)原合用SU+MET效差2型糖尿病患者随机分至加安慰剂或加罗格列酮(4→8mg/天)疗程24周，与安慰剂组比，获得以下效果HbA1c降低1.02%FPG降低48.5mg/dlHbA1c<7%者，安慰剂组24%RSG75%FPG<126mg/dl者，安慰剂组24%，RSG78% 2种口服降糖药加胰岛素二甲双胍＋格列酮二甲双胍＋阿卡波糖格列酮＋阿卡波糖按空腹或餐后血糖高在上午、中午或睡前加用适当类别的胰岛素 全部采取胰岛素治疗2型糖尿病三餐前正规胰岛素，睡前小量NPH早、中餐前正规胰岛素，晚餐前预混胰岛素早、晚餐前各1次预混胰岛素三餐前正规胰岛素或Lispro或Asp胰岛素加Glargine或Detemir胰岛素胰岛素泵，基础输注及三餐前加注胰岛素 2型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服降糖药及胰岛素，需要时全天胰岛素治疗单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等