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1、治疗充血性心力衰竭的药物(抗慢性心功能不全药)第一节概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织代谢需要的一种临床综合征。超负荷心肌病基本病因：心肌收缩力减弱CHF时神经内分泌变化(早期代偿,后期恶化)1.交感神经系统激活交感神经兴奋血中NA心收缩力、心率，血管收缩心肌耗氧量，后负荷增加。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活肾素活性、血管紧张素Ⅱ促NA释放强烈收缩血管后负荷。醛固
2、酮水肿3.血中精氨酸加压素分泌增加精氨酸加压素(垂体释放）促进外周血管收缩血压升高，恶化病情。4.心肌细胞β受体密度下降。5.体内内源性物质调节心房排钠因子（ANF）：排钠利尿，扩张血管，拮抗RAAS活性。PGE2、PGI2：内源性血管扩张物质内皮依赖性松弛因子（EDRF）NO：有扩血管作用。这些内源性物质在CHF患者血中含量升高。属代偿性调节。一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率①收缩功能障碍（心肌收缩性）②舒张功能障碍（心室舒张功能
3、受限，不协调，心室的顺应性降低）③血流动力学参数的变化（心输出量，左、右室舒张末压、右房压）.顺应性一般系指心脏血管的顺应性,或称容积扩张性=容积的增加(ΔV)/压力的升高(ΔP)。例如,主动脉的顺应性=每搏输出量/脉压,当主动脉顺应性不变时,左室每搏输出量可从脉压进行推算,若主动脉顺应性降低时,为了维持每搏输出量,必然会产生脉压的增宽。动脉顺应性是血管壁的内在弹性特性,可受多种因素的影响,如遗传、疾病、年龄和药物等。顺应性的降低反应了血管壁的功能损害,并可作为预测血管壁功能损害的早期标志。药物治疗,如血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂等可改善动脉顺应性。许多研究表明,高
4、收缩压及高脉压是重要的心血管疾病危险因素。随着年龄的增长,血管僵硬度增加,顺应性降低,脉压增加,动脉脉搏波形的异常能反应出心血管结构及功能的变化。药物治疗可通过改善动脉顺应性,使已受损的心血管结构及功能发生逆转。2、结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致心室形态和结构改变，最终出现心力衰竭）心肌重构（remodeling）是指在CHF发展过程中，心肌长期处在超负荷状态，在神经体液因素及其他促生长物质的影响下，出现心肌细胞肥大，细胞外基质增加，心肌组织纤维化等形态学改变，心
5、室形态结构改变的同时伴有功能减退。重构的心肌纤维化，心室壁僵硬，顺应性降低，心肌功能严重受损。AngⅡ是诱发心肌重构的重要因素。AngⅡ可刺激心肌细胞RNA及蛋白质合成，促进间质细胞的增殖及蛋白质的合成，因而使心肌细胞体积增大，心肌间质中胶原沉积，形成心肌细胞重构。正常肥厚衰竭南京医科大学药理教研室汪红仪慢性心衰症状动脉系统供血不足：倦怠、乏力紫绀、血压下降肺充血呼吸困难肝淤血上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、恶心、呕吐肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血影响心功能的因素心肌收缩性能、心脏的前后负荷、心肌耗氧量、心率CHF时：心收缩力减弱、心率加快、前后负荷
6、增加、耗氧量增加。精氨酸加压素增多：收缩血管内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用血管内皮舒张因子（NO）减少其它：CHF病理变化心功能障碍收缩功能舒张功能输出量血管收缩神经激素心肌β受体下调水钠潴留血容量静脉淤血外周阻力顺应性后负荷血管肥厚变形心缩力顺应性心肌肥大变形前负荷(RAANA)①②心肌原发性疾病收缩功能心排血量左心室功能舒张功能RAAS激活④精氨酸加压素内皮素NO/EDRF交感神经系统激活压力感受器钝化副交感系统钝化水钠潴留②前负荷③室壁张力血管收缩③④阻抗、顺应性后负荷③心肌
7、β受体下调⑤原癌基因表达④心肌细胞肥大心脏、血管重构心率CHF氧耗能贮①原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异（表达异常），基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。CHF病理与抗CHF药物作用点β1-R↑（B药）CHF心收力↓（A药）心输出量↓BP↓交感↑NA↑β1-R数量↓肾素↑Ang原AngІAngⅡAT1↑（D药）血管舒张抗心肌重构缓激肽水解肽ACE（C药）缓激肽B2受体↑PGI2↑NO↑糜酶水钠↑（E）←醛固酮血管
