介导伤害性信息的相关受体的研究进展

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1、介导伤害性信息的相关受体的研究进展第二军医大学东方肝胆外科医院麻醉科李晓青俞卫锋[摘要]在过去的几年里，随着细胞分子生物学技术的广泛应用，人们在伤害性感受器中克隆出了各类与相关伤害刺激特异反应的受体，并对这些受体进行了功能分析，这些进展有助于从分子细胞水平认识急、慢性疼痛产生的分子机制。[关键词]疼痛；伤害性感受器；受体伤害性信息的传导通路和疼痛的形成是复杂的，是多系统、多通路、多位点参与的，相互耦联、相互制约综合作用的结果。外界各种伤害性理化刺激最开始特异性的刺激分布在初级传入神经末梢的伤害性感受器，感受器激活后产生的电信号通过初级传入神经向脊髓背角和中枢的第

2、二级神经元传递，在这个区域将有关伤害信息进行整合，处理后再向上级中枢传递。因此，广泛分布于全身的感受内、外环境伤害刺激的伤害性感受器成了疼痛学家研究的热点。这篇综述关注的重点是表达在伤害性感受器上的各种与相关伤害刺激特异反应的受体。这些受体特异性的感受相关刺激，产生并传递伤害信息。伤害性感受器上受体表达的多样性决定其功能的多样性，另外不同的受体和其相关刺激是高度特异的，这也使它和在进化过程中形成的高度特化的感觉器官（视觉器官、听觉及平衡感觉器官、味觉及嗅觉器官）不同，后者的受体对单一刺激信号起反应。由于其在不同的神经细胞上表达的受体或离子通道种类和数量的不同，及

3、在炎症、神经损伤、和诸多疾病的影响下，新表达的受体对相关刺激的敏感度和其在正常生理状态下的不同，导致了阐明各种急、慢性疼痛产生机制的困难和临床治愈顽固性疼痛及癌痛的困难。可喜的是，近些年来分子遗传学和细胞分子生物学技术的广泛应用，人们在这些伤害性感受器中克隆出了各类与相关伤害刺激特异反应的受体，并且对这些受体的功能进行了深入研究，初步确定了一些受体在某些疼痛的传导过程中的作用。这些进展一方面有助于从分子水平阐明疼痛产生的机制，另一方面在治疗持续性、顽固性慢性疼痛中有助于设计出更优化的针对性更强的药物。下面就这方面的进展做一综述。1伤害感受器中感受热刺激的受体能将

4、热信号转换成电信号的受体是人们都熟知的辣椒素受体。1997年Caterina等[1]通过对大鼠脊髓神经节细胞cDNA文库进行功能筛选，成功克隆了此受体，命名为VR1受体（vanilloidreceptor1），并对其功能进行了分析，掀起了研究的热潮。VR1是一个配体门控的非选择性阳离子通道,当其与配体结合后,通道开放,阳离子(尤其是钠离子和钙离子)从胞外进入胞内,引发了一系列生物学效应。通过VR1受体和电压依赖的钙离子通道引起的钙离子内流导致了神经末梢去极化，最终释放神经肽类和兴奋性氨基酸，将伤害信息传递给第二级神经元。这个通道可因辣椒辣素或伤害性热刺激而开放，

5、并且这种作用可以被VR1受体阻滞剂所取消。因此，此受体是伤害性热刺激时实现信号转导的重要起始蛋白。在揭示VR1的内在功能上，Caterina利用基因敲除技术对其进行了研究。[2]他发现从VR1缺失小鼠中培养的脊神经节细胞（DRG）对适度的43℃热刺激明显缺乏应有反应，但对52℃的热刺激有反应。同样类似的现象被发现，和正常野生鼠相比，在VR1-/-小鼠上发现对热刺激敏感的C纤维对适度的43℃热刺激的敏感性下降了85%，这表明，尽管VR1不是唯一介导43℃热刺激的，但它仍是主要的介导成员。[3]1999年，Caterina又成功克隆了辣椒素受体样受体(VRL1)[4

6、]，它和VR1有50%的序列同源，它们分别感受不同温度范围的热刺激。VR1对应的热刺激产生动作电位的最适温度是43℃，而VRL1是52℃。[5]VR1可以被辣椒辣素激活，但VRL1却不行。VR1大量分布在C纤维，少量分布在Ⅱ型Aδ纤维上，而VRL1分布在Ⅰ型Aδ纤维，这说明介导不同强度伤害热刺激的传入神经纤维执行着不同的生理功能。对组织产生明显危害的热刺激可以通过Ⅰ型Aδ纤维迅速传递给中枢产生一系列保护反应。2伤害感受器中感受冷刺激的受体和热刺激相比，确定伤害性冷刺激的相关受体及其作用机制还缺乏进展。主要是因为冷的阈值没有热阈值那么好确定。实验中观察到在缺失VR

7、1基因的小鼠上仍然存在冷刺激的应答[2]，这说明伤害性冷和热刺激的感应受体和传导通路不相同。3伤害感受器中感受机械压力的受体很多压力刺激可以激活其感受器，例如，直接的外界重压、组织肿胀变形、内脏组织的膨胀、骨坏死或肿胀等。虽然在细菌、蠕虫和苍蝇等有机体模型中发现了感受机械压力的受体，但在真核生物中有类似功能的受体还没有被鉴定出来。在这类感受机械压力的受体中，下面这类受体受到人们的关注：从属于Degenerin（DEG/ENaC）家族的一类离子通道，被称为MDEG，也被称作脑源性钠离子通道1（BNC1），也有人称作酸敏感型离子通道2（ASIC2），因为这个通道的m

8、RNA水平在周围神经元中