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----看冠心病药物治疗策略河南科技大学第一附属医院董平栓由2007中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》 未来我国冠心病患病率中国心血管疾病流行趋势极为严峻年龄组2000年（万人）2010年（万人）2020年（万人）2030（万人）30169188221279408981523179422295010491997349542286021583577658312149患病率（‰）335282124增加倍数11.52.43.7摘自WHO全球健康报告 心血管疾病死亡17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病，2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50％，达25,00万/年占全球死亡总数的1/3，排名第一位80％分布在低中等收入国家（2002年WHO报告）我国每年死于心血管病的人数达250万每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人（2005中国心血管病报告）北京地区男性ACS发病率平均每年上升2.3%（CPACS） 2000-2020死因排序心肌梗死第5位第1位脑卒中第6位第4位心血管疾病死亡率北美、欧洲、澳大利亚/新西兰、日本东欧、俄罗斯、中国、印度心血管疾病死亡 动脉粥样硬化疾病已成为全球最大的公共卫生问题，严重威胁人类健康。心血管疾病死亡心血管疾病是健康的头号杀手。 中国冠心病指南、建议、共识不稳定心绞痛诊断和治疗建议（中华医学会心血病分会，中华心血管病杂志2000，28（6））急性心肌梗死诊断和治疗指南（中华医学会心血病分会，中华心血管病杂志2001，29（12））急性心肌梗死溶栓疗法参考方案（中华心血管病杂志编委会，中华心血管病杂志1996，24（6））经皮冠脉介入治疗指南（中华医学会心血病分会，中华心血管病杂志2002，30（12）） 中国冠心病指南、建议、共识PCI抗栓治疗的中国专家共识急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识阿斯匹林在动脉硬化性心血管疾病临床应用的中国专家共识（中国医师协会心血管内科医师分会，2006年） 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会（2007-3）中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》 ACC/AHA指南的方式表达I类适应证：指已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作或治疗Ⅱ类适应证：指有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗Ⅱa类：有关证据/观点倾向于有用和有效Ⅱb类：有关证据/观点不能充分证明有用和有效 为临床医师提供一个在一般情况下适于大多数患者的诊疗策略，规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预防。中华心血管病杂志2007,35(3):193-206制订中国指南的目的 CSAP概念心绞痛（AP）：是由于暂时性心肌缺血引起的以胸痛、颌部、肩部、背部或手臂的不适感为特征的临床综合征，是冠心病的最常见表现。慢性稳定性心绞痛（CSAP）：心绞痛发作性质、部位、持续时间、诱发因素和缓解方式等在数周内无显著变化（重复负荷试验中出现）。 CSAP严重度分级Ⅰ级：日常体力活动(如散步，登梯等)不会引起心绞痛，但在情绪紧张，工作节奏加快或行走时间延长时可发生心绞痛。Ⅱ级：日常活动轻度受限。心绞痛发生于快步行走、登梯、爬坡、餐后活动，以通常的速度和状态登越二层或以上楼梯时。Ⅲ级：日常体力活动明显受限。以通常的速度登一层楼梯时。Ⅳ级：任何体力活动均可引起心绞痛。休息时亦可能出现心绞痛。加拿大心血管协会（CCS）的心绞痛分级法(1976年) CSAP的辅助检查心电图检查超声心动图、核素心肌显像或心室造影负荷试验：心电图运动试验、负荷超声心动图多层CT（MSCT）或电子束CT（EBCT）冠状动脉造影术（CAG）冠脉内超声（IVUS） 心电图运动试验I类适应证:①对有心绞痛症状怀疑为冠心病、可进行运动、静息心电图无明显异常患者进行诊断；②确诊的稳定性冠心病患者心绞痛症状明显改变；③确诊的稳定性冠心病患者危险分层；Ⅱa类适应证：血管重建治疗后症状明显复发者。 运动负荷超声心动图I类适应证:①静息心电图异常、左束支传导阻滞(LBBB)、ST段下降>1mm、起搏心律、预激综合征等心电图运动试验难以精确评估者；②心电图运动试验不能下结论,而冠状动脉疾病可能性较大者；Ⅱa类适应证：①既往经皮冠脉介入(PCI)或冠脉搭桥(CABG)等血运重建患者症状复发,需了解缺血部位者；②在有条件的情况下可替代心电图运动试验；③非典型胸痛,而冠心病可能性较低者,可替代心电图运动试验；④评价冠状动脉造影临界病变的功能严重程度；⑤已行冠状动脉造影,计划行血运重建治疗,需了解心肌缺血部位者。 多层CT或电子束CT多层CT或电子束CT平扫可检出冠脉钙化并进行积分,但不推荐将钙化积分常规用于CSAP的诊断评价。CT造影有较高阴性预测价值,若未见狭窄病变,一般可不进行有创检查。但CT冠状动脉造影对狭窄病变及程度的判断仍有一定限度。 冠状动脉造影术I类适应证①严重CSAP(3级或以上者)，药物治疗不能很好缓解(证据水平B)②无创方法评价为高危患者(证据水平B);③心脏停搏存活者(证据水平B);④严重室性心律失常者(证据水平C);⑤血运重建患者早期中等或严重心绞痛复发(证据水平C);⑥伴有CHF或LVEF明显减低的心绞痛患者(证据水平C);⑦无创评价属中-高危的心绞痛患者考虑行非心脏大手术时,尤其是血管手术时。Ⅱa类适应证(证据水平C)①无创检查不能下结论,中-高危者不同无创检查结论不一致;②对预后有重要意义的部位PCI后再狭窄高危者;③特殊职业人群必须确诊者,如飞行员、运动员等;④怀疑冠状动脉痉挛需行激发试验者。冠状动脉造影术。 慢性稳定性心绞痛药物治疗目的：预防心肌梗死和猝死，改善预后减轻症状和缺血发作，改善生活质量在选择治疗药物时，应首先考虑改善预后积极处理危险因素中华心血管病杂志2007,35(3):193-206 治疗慢性稳定性心绞痛药物分类改善预后阿司匹林/氯吡格雷β受体阻滞剂调脂治疗血管紧张素转换酶抑制剂改善症状β受体阻滞剂硝酸酯类药物钙拮抗剂中华心血管病杂志2007,35(3):193-206 改善预后的药物治疗建议Ⅰ类：无用药禁忌（如胃肠道活动性出血、阿司匹林过敏或有不耐受阿司匹林的病史）者口服阿司匹林（证据水平A）所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗，LDL-C的目标值<2.60mmol/L（100mg/dl）（证据水平A）所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEI（证据水平A）心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用β受体阻滞剂（证据水平A）中华心血管病杂志2007,35(3):193-206 改善预后的药物治疗建议Ⅱa类：有明确冠状动脉疾病的所有患者使用ACEI（证据水平B）对于不能使用阿司匹林的患者，如阿司匹林过敏者，使用氯吡格雷作为替代治疗（证据水平B）有明确冠状动脉疾病的极高危患者（年心血管死亡率>2％）接受强化他汀类药物治疗，LDL-C的目标值<2.07mmol/L（80mg/dl）（证据水平A）Ⅱb类：糖尿病或代谢综合征合并低HDL-C和高甘油三酯血症的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗（证据水平B） 基于循证医学证据的冠心病优化治疗可挽救更多生命药物实际应用理想应用RRR额外挽救生命/年ACEI50%80%17%+30600他汀类50%70%23%+27600抗血小板药75%90%15%+13500β-阻滞剂75%85%21%+12600RRR-相对危险度降低 .冠心病院内和随访(1.7年)时心脏保护药物使用情况2004年CCEP患者服药调查中华心血管病杂志2004,32(Suppl2):318 阿斯匹林已有超过100项随机对照临床试验充分验证可防治动脉粥样硬化性血栓形成，降低CSAP者心肌梗死、脑卒中或心血管性死亡（证据水平A）阿司匹林主要不良反应为胃肠道出血或过敏不能耐受阿司匹林的患者可改用氯吡格雷（证据水平B） 阿斯匹林抗栓临床试验协作组对287项研究的汇总分析：135000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77000例不同抗血小板治疗方案比较。接受抗血小板治疗的患者所有严重血管事件的联合终点约减少1/4。其中非致死性心肌梗死减少1/3；非致死性卒中减少1/4；而血管性死亡减少1/6。 阿斯匹林阿斯匹林在缺血性心脏病防止中的最适剂量阿斯匹林剂量临床试验数量患者例数Odds下降%500～1500mg/d342245119±3160～325mg/d192651326±375～150mg/d12677632±3在减少高危患者血管事件中阿斯匹林剂量的直接比较（疗效最大，毒性最小） 氯吡格雷主要用于支架置入后及阿司匹林禁忌证患者CAPRIE试验比较了氯吡格雷75mg/日与阿司匹林325mg/日的效果：前者在预防高危患者心血管事件方面略优于后者，且这种优势可能仅表现在外周血管病患者；由于荟萃分析表明阿司匹林325mg/日的疗效可能较75mg/日剂量时降低，故本研究中所表现出来的氯吡格雷的优势可能被过高估计。 主要终点:缺血性卒中、MI或血管性死亡次要分析:缺血性卒中、MI、截肢、或血管性死亡任何卒中、MI、或任何原因的死亡任何原因的死亡研究药物：氯吡格雷vs阿司匹林CAPRIE研究:终点事件集合CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339. CAPRIE:CABG术后1480病人分为两组A组：氯吡格雷(N=775)B组：阿司匹林(N=705)终点事件发生率A组：15.9%B组：22.3%氯吡格雷组相对于阿司匹林组危险性减少31.2%,血管性死亡单项终点相对降低42.8%氯吡格雷对高危险人群组的益处更大氯吡格雷 阿司匹林氯吡格雷时间发生率CAPRIE大型临床试验事故曲线早期就分开，并一直持续到三年。 β受体阻滞剂心肌梗死后患者长期接受β受体阻滞剂二级预防治疗,可降低相对死亡率24%。（证据水平A）尚无明确证据表明目前广泛应用的阿替洛尔能影响患者死亡率。推荐使用无内在拟交感活性的β受体阻滞剂。 β受体阻滞剂β-受体阻滞剂能有效地改善心绞痛症状和缺血，通过降低心率、降低心肌收缩力和降低血压机制来减少心肌耗氧量。目前还没有对稳定型心绞痛患者应用β-受体阻滞剂进行系统的研究。 调脂治疗他汀类药物能有效降低TC和LDL-C，降低心血管事件危险，延缓斑块进展、稳定斑块和抗炎等有益作用。（证据水平A）为达到更好的降脂效果，可加用胆固醇吸收抑制剂依扎麦布(ezetimibe)。高TG血症或低HDL血症的高危患者，可考虑联合服用降低LDL-C药物和一种贝特类(非诺贝特)或烟酸药物。（证据水平B） 高脂血症患者开始治疗标准值 及治疗目标值危险等级TLC开始(mg)药物治疗开始(mg)治疗目标值(mg)低危:（10年危险性<5%）TC>240LDL-C>160TC>280LDL-C>190TC<240LDL-C<160中危:（10年危险性5%-10%）TC>200LDL-C>130TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130高危:冠心病或其等危症,或10年危险性10-15%TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100极高危:急性冠脉综合征;或缺血性心血管病加糖尿病TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<120LDL-C<80《中国血脂指南》2007年 调脂药物的联合治疗方案主要药物联合药物LDL-C改变HDL-C改变TG改变他汀胆酸螯合剂他汀依折麦布他汀贝特类他汀烟酸依折麦布胆酸螯合剂SaseenJ.JFamilyPractice.2006;55. GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-33.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dL)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dL)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%205-234 中国血脂异常人群已达到新近卫生部公布的“中国居民健康与营养状况调查”显示的结果令人震惊：1.6亿！调脂治疗 用IMPACTModel来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化冠心病死亡增加77%来源于TC水平的升高死亡增加1822例归因于危险因素的变化危险因素的增加胆固醇77%糖尿病19%BMI3%吸烟1%治疗改善减少的死亡AMI治疗41%降压治疗24%二级预防11%心衰10%心绞痛应用阿司匹林治疗10%心绞痛:CABG&PTCA2%20001984治疗改善减少了642例死亡CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244 中国人群血胆固醇水平的知晓率(35-74岁年龄组)CirculationJHe,DFGuetal2004110:405-411知晓率(TC>200mg/dl)知晓率(TC>240mg/dl)(%) 中国高胆固醇人群的治疗率和控制率(35-74岁年龄组TC>=240)CirculationJHe,DFGuetal2004110:405-411治疗率控制率治疗率控制率(%)男性女性 2006年血脂达标率有所提高，但高危人群仍不理想中国21家省部级医院和6家地市级医院调查结果，第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究,2006年11月30日;中国医学论坛报LDL-C达标率%n=137LDL-C<160mg/dln=118LDL-C<130mg/dln=153LDL-C<130mg/dl*n=361LDL-C<100mg/dl#n=1325LDL-C<70mg/dln=209485.4%78.0%61.4%30.5%22.3%33.8%*基线LDL-C=100~129mg/dl,LDL-C<100mg/dl为达标目标值#基线LDL-C<100mg/dl,LDL-C下降≥30%为达标目标值24%血脂异常患者依据2004年ATPⅢ不同危险分层LDL-C达标率 他汀类药物干预稳定性冠心病 二级预防试验†还包括非冠心病患者研究[n]发表时间干预LDL基线(mg/dL)%↓LDLOn-TrialLDL(mmol/L)%↓总死亡率%↓心血管事件%↓CABG&PTCA随访时间二级预防试验Secondary-PreventionTrials4S[4444]1994年辛伐他汀20-40mg/d1893511930p=0.00334p<0.000137p<0.00015年CARE[4159]1996年普伐他汀40mg/d13832969p=NS24p=0.00327p<0.0015年LIPID[9014]1998年普伐他汀40mg/d1502511222p<0.000124p<0.000122p<0.0016年HPS†[20,536]2002年辛伐他汀40mg/d130358513p=0.000327p=0.000122p<0.00015年TNT[10003]2005年阿托伐他汀80mg/d和10mg/d比较<130单药10mg,至97-98NA高剂量77低剂量101,相差24无差异22p<0.001NA4.9年IDEAL[8880]2005年阿伐80mg/d和辛伐40mg/d比较121.5NA阿伐81辛伐104，相差23无差异17(非致死MI)p=0.02NA4.8年 ●北欧辛伐他汀生存研究（4S）●西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）●胆固醇和冠心病事件复发研究（CARE）●普伐他汀对冠心病的长期干预（LIPID）●空军/德州冠状动脉粥样硬化研究（AFCAPS）1994年以来冠心病防治史上有里程碑意义的5项大规模临床试验4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-7)－辛WOSCOPS(NEJM1995;333:1301-7)－洛CARE(Circulation1998;98:2513-9)－普LIPID(NEJM1998:339:1349-57)－普AFCAPS/TexCAPS(JAMA1998;279:1615-22)－洛 临床多中心随机试验4S(Lancet94'344:1383-9).CARE(NEJM96’335:1001-9).LIPID(NEJM98'339:1349-57).AFCAPS/TexCAPS(JAMA98'279:1615-22).WOSCOPS(NEJM95'333:1301-7).5年心梗发生率（%）危险性无冠心病＋一般胆固醇水平＋低HDL胆固醇水平冠心病无冠心病＋高胆固醇水平22.615.9/13.27.92.84SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS115150142192112150941391221883531242334事件↓%终点LDL基础LDLLDL下降幅度（%）3532252623冠心病＋高胆固醇水平 5项大规模临床试验的共同特点试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有所降低，HDL-C有所升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和病残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著；非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加；肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。 0.850.800.0001.000.950.90生存比率随机化后时间（年）安慰剂辛伐他汀643215P=0.0003冠心病死亡危险性下降42%ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.首个针对稳定型冠心病的二级预防试验4S(北欧辛伐他汀生存研究) 随机化后时间（年）发生率(%)001234510515非致死性MI或因冠心病死亡相对风险降低情况分析相对风险降低24%P=0.003Sacksetal.NEnglJMed1996;335:1001–9.安慰剂普伐他汀CARE(胆固醇和冠心病复发事件研究,冠心病+正常胆固醇患者)针对有心肌梗死的冠心病患者的大规模临床试验CARE（冠心病复发）试验 CHD死亡风险分析TheLong-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup,NEnglJMed1998;339:1349-1357至获益所需时间…针对原有MI或不稳定型心绞痛史的冠心病患者24%LIPID(缺血性心脏病长期干预) 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异非心血管原因死亡人数80mg组和10mg组相比增加31例TNT研究主要结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease10mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀主要心血管事件10.9%8.7%冠心病死亡2.5%2.0%总死亡5.6%5.5%TNT（治疗达新目标）强化降脂的一项探索性研究 p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease IDEAL:基线及随访期LDL胆固醇水平人群分组基线(mg/dL)随访1年(mg/dL)随访5年(mg/dL)辛伐他汀20mg121.4102.099.8阿托伐他汀80mg121.679.180.0PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.IDEAL（强化剂量阿托伐他汀和常规剂量辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究） IDEAL试验:主要终点主要冠脉事件在阿托伐他汀组发生率为9.3%，辛伐他汀组为10.4%.主要冠脉事件*(%)p=0.07%*Majorcoronaryeventdefinedascoronarydeath,hospitalizationfornon-fatalacuteMIorresuscitatedcardiacarrest.PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.------强化降脂未能带来更高临床获益 IDEAL试验:严重不良反应虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高%p=0.42p<0.001两组严重不良反应(SAE)情况及因SAE而永久停药的发生情况1.0%vs.0.1%PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445. IDEAL试验:严重不良反应和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001肌痛和肝酶升高情况(%)PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445. 在既往存在心肌梗死的稳定性冠心病患者，强化降脂并没有导致显著的主要冠心病事件减少心血管原因的死亡和所有原因的死亡情况在两组之间没有差异IDEAL试验结论PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445. 冠心病人群的规范化降脂治疗方案标准降脂治疗的广泛适用性高血压患者(ASCOT-LLA)糖尿病患者(CARDS)老年患者(PROSPER)其他高危人群(HPS)PCI术后（LIPS）极高危患者ACS患者CAD合并糖尿病强化降脂治疗的适用患者——标准降脂治疗还是强化降脂治疗？ 药物剂量mg/dLDL降幅%阿托伐他汀10†39洛伐他汀40†31普伐他汀40†34辛伐他汀20-40†35-41氟伐他汀40-8025-35洛苏伐他汀5-10‡39-45何谓“他汀标准剂量”Grundy,S.etal.,Circulation2004;110:227-39.†Alloftheseareavailableatdosesupto80mg.Foreverydoubling ofthedoseabovethestandarddose,anapproximate6%decrease inLDL-Clevelcanbeobtained.‡Forrosuvastatin,dosesavailableupto40mg;theefficacyfor5mg isestimatedbysubtracting6%fromtheFDAreportedefficacyat10mg*所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书†这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6%‡对于罗苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239-----现有各种他汀降LDL-C达到30-40%左右 ATPIII指出他汀类药物增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%。GrundySMetalJAmCollCardiol2004;43:2142–2146;ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsCirculation2002;106:3143–3421;KnoppRHNEnglJMed1999;341:498–509;SteinEEurHeartJSuppl2001;3(SupplE):E11–E16.102030405060LDL-C降低%0–6%–6%他汀药物10mg20mg40mg80mg–6%他汀剂量倍增LDL-C只增加6% 剂量倍增，不良反应倍增DavidsonMHandTohnPP:CurrentOpinioninLipidology2004;15:423–431辛伐他汀肌病发生率 FDA：氟伐他汀发生肌毒性事件最少8.00.60.51.288.77.55.82.716.446.3肌痛1.31.00.23.911.5肌炎1.61.20.64.26.5肌病3.61.40.61.2横纹肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀类FDA不良事件报告数据（1997.11－2000.3） ACEI抗动脉粥样硬化 理论基础和循证医学证据 血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制氧化应激内皮功能紊乱内皮素 儿茶酚胺NO•局部介质生长因子 细胞因子 基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1,血小板聚集,组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块破裂血管损伤与重塑临床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.组织ACE,AngII 肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI(洛汀新®)抑制抑制ACEI同时干预RAS和KKS系统“一箭四雕” ACEIAngII减少缓激肽增加Ang-(1-7)增加NO增加ACEI改善内皮功能及抗动脉粥样硬化作用VSMC收缩VSMC生长VSMC移动血小板聚集PAI-1基质合成t-PA炎症单核细胞粘附VSMC=血管平滑肌细胞Adaptedfrom,DzauVJ.etal.Drugs.1994;47(suppt4):1-13 危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化与左室肥厚心肌梗死重塑心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病与死亡死亡DzauV,etal.AmHeartJ.1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-预防组TRACESOLVD-治疗组CONSENSUSHOPE EUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干预心血管事件链LVD ACEI改善慢性稳定性冠心病患者预后的临床试验研究进展 HOPE、EUROPA与PEACE受试者的主要基线特征GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.特征年龄（平均）（岁）先发MI％糖尿病％PCI或CABG％LVEF（平均）％BP（mmHg）抗血小板药％降脂药％β阻滞剂％HOPEn=9279EUROPAn=12218PEACEn=8290666064536555381217405572N.dN.d58139/79137/82133/78769291295870406260 ACEI对冠心病的疗效：HOPE、EUROPA、PEACECV死亡，非致命性MI或卒中CV死亡，非致命性MI或心脏复苏CV死亡，非致命性MI或冠状动脉重建术（RRR=相对危险降低）01020RRRHOPEP<0.000422%EUROPAP=0.000320%PEACEP=0.434%ACEI安慰剂GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.17.814.09.98.022.521.9百分比（％） 面临的问题在降低冠心病总死亡,致死和非致死心血管事件益处方面,三个研究结果是否具有一致性?ACE抑制剂的益处是否受患者的不同危险水平或基础治疗的影响? GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88. 全因死亡GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.0.51.02.0OR(95%CI)安慰剂%ACE-I%EUROPAPEACEHOPE总计SOLVD-PAIRESAVESOLVD-TTRACE总计6.16.97.28.110.412.27.88.914.815.816.922.620.424.635.239.734.742.323.026.80.86(0.79-0.94)0.80(0.74-0.87)P0·09790.12610.00470·39100·00150·01780·01730·0011<0·00010.0004 GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.非致命性心肌梗死EUROPAPEACEHOPE总计SOLVD-PAIRESAVESOLVD-TTRACE总计OR(95%CI)ACE-I%安慰剂%4.86.25.35.35.97.55.36.44.96.96.87.29.111.45.16.57.59.96.38.10.82(0.75-0.97)0.77(0.67-0.88)0.51.02.0P0.00100.00130.97610.00010.00440.68970.08550.07030.14990.0001 GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.致命性和非致命性脑卒中EUROPAPEACEHOPE总计SOLVD-PAIRESAVESOLVD-TTRACE总计OR(95%CI)ACE-I%安慰剂%1.61.71.72.23.44.92.22.83.33.72.51.74.03.93.74.85.85.73.73.90.77(0.66-0.89)0.96(0.80-1.15)0.51.02.02.7P0.00030.77370.08880.00040.82450.23990.93250.51450.20170.6297 GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.心衰住院EUROPAPEACEHOPE总计SOLVD-PSAVESOLVD-TTRACE总计OR(95%CI)ACE-I%安慰剂%1.01.72.53.23.03.42.12.78.712.914.017.226.236.58.612.614.019.40.77(0.67-0.90)0.66(0.60-0.74)0.51.02.0P0.27130.00180.05090.00070.03650.0060<0.0001<0.0001<0.0001 GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.CABGEUROPAPEACEHOPE总计总计OR(95%CI)ACE-I%安慰剂%4.54.76.57.17.69.46.06.95.45.612.412.05.66.37.47.60.87(0.79-0.96)0.97(0.89-1.06)0.51.02.0PCIEUROPAPEACEHOPE冠状动脉血运重建P0.00130.60210.28030.00360.60260.61890.13980.4805 ACEI可降低不同危险度患者的CV死亡、非致死性MI或卒中试验患者例数安慰剂组年事件率PEACEHOPETotalAIRETRACESOLVD-PSOLVD-TSAVE82902.1392973.95198622.6174917.042287.4256913.122319.8-50510152025303540EUROPATotal122182.60危险比(95%CI)GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.0.328P0.00010.00070.00680.00280.02520.00090.0168 ACEI可降低不同危险度患者的CV死亡、非致死性MI或卒中试验患者例数安慰剂组年事件率PEACEHOPETotalHOPEhighriskEUROPAmediumriskAIRETRACESOLVD-PSOLVD-TSAVE82902.1392973.9531145.9839752.41198622.6174917.042287.4256913.122319.8-50510152025303540HOPElowerriskHOPEmediumriskEUROPAlowerriskEUROPATotalEUROPAhighrisk31003.58122182.6039761.4039754.0030832.17危险比(95%CI)GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.0.328P0.00010.00070.00680.00280.02520.00090.0168 ACEI的疗效不受基础治疗的影响0.4700.0780.3570.1390.6510.003使用抗血小板药物1833113.2未使用抗血小板药物318417.9使用降脂药物948910.6未使用降脂药物1202616.4使用β阻滞剂1132313.4未使用β阻滞剂1019214.3使用以上全部药物519310.4使用以上一种药物1531412.6使用以上两种药物1309312.0未使用过以上药物170117.4有血运重建1039411.5无血运重建1112316.0血管重建＋抗血小板药29459.8＋降脂药＋β阻滞剂血管重建但未使用抗血744712.3小板药，降脂药或β阻滞剂亚组患者数安慰剂组4年比率0.50.60.70.81.01.10.9GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.）交互作用P值 HOPE、EUROPA与PEACE荟萃结论在HOPE，EUROPA和PEACE中不同的终点具有一致性。在冠心病的患者中，在不同危险度水平或基础治疗不同的患者中,ACE抑制剂的益处并非不同。只要患者可以耐受，在确诊为冠心病的患者中应使用ACE抑制剂。 改善症状的药物β受体阻滞剂硝酸酯类药物钙拮抗剂中华心血管病杂志2007,35(3):193-206 硝酸酯类药物舌下含服或喷雾用硝酸甘油仅作为心绞痛发作时缓解症状用药,也可在运动前数分钟使用,以减少或避免心绞痛发作。长效硝酸酯类不适宜用于心绞痛急性发作的治疗,而适宜用于慢性长期治疗。严重主动脉瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心绞痛不宜用硝酸酯制剂。中华心血管病杂志2007,35(3):193-206 当不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时,可使用钙阻滞剂作为减轻症状的药物。（ⅠA）当β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时,联合使用长效二氢吡啶类钙阻滞剂或长效硝酸酯。（ⅠB）合并高血压的冠心病患者可应用长效钙阻滞剂作为初始治疗药物。（ⅠB）中华心血管病杂志2007,35(3):193-206钙拮抗剂 钙拮抗剂是非常有效的抗心绞痛药物。它是一种特殊的通过阻滞钙离子的L型通道而使冠状动脉和其他动脉扩张的药物。其抗心绞痛的机制是通过体循环血管扩张来减少心脏做功，减少心排出量，同时使冠状动脉扩张和抗血管痉挛。CCBs是治疗变异型心绞痛的有效药物，中华心血管病杂志2007,35(3):193-206 中国稳定性心绞痛指南中为何没有推荐CCB作为改善预后的药物，而是作为改善症状的药物？ ACTION试验控释硝苯地平治疗冠心病结果研究Poole-WilsonACTION研究者www.thelancet.comPublishedonlineAugust31,2004http://image.thelancet.com/extras/04art6402web.pdf 0.00.20.40.60.81.00246years结果总死亡(p=0.4)主要疗效终点p=0.5主要安全性终点p=0.9www.thelancet.comPublishedonlineAugust31,2004http://image.thelancet.com/extras/04art6402web.pdf实际事件发生率高于预计的5.6/100病人年硝苯地平安慰剂ACTION试验 0.00.51.01.52.0rate/100patient-yrs硬终点心梗非心源性死亡心源性死亡总死亡RR=1.07(p=0.4)n=310n=291n=267n=257n=178n=177n=132n=114RR=1.01(p=0.9)RR=1.16(p=0.2)RR=1.04(p=0.6)硝苯地平安慰剂www.thelancet.comPublishedonlineAugust31,2004http://image.thelancet.com/extras/04art6402web.pdf中风危险比=0.78(p=0.1)ACTION试验 01234567rate/100patient-yrs操作n=146n=118危险比=1.25p=0.07危险比=0.82p<0.0001危险比=0.79p=0.002危险比=0.92p=0.3n=895n=1068n=385n=417n=294n=371外周血运重建冠脉造影PTCACABG硝苯地平安慰剂www.thelancet.comPublishedonlineAugust31,2004http://image.thelancet.com/extras/04art6402web.pdfACTION试验 01234567891011rate/100patient-yrs复合终点主要疗效终点主要安全性终点心血管事件死亡，心血管事件或者操作血管事件或者操作危险比=0.89 (p=0.001)危险比=0.91(p=0.03)危险比=0.94(p=0.3)n=804n=828n=562n=558n=694n=736n=1439n=1583n=1026n=1121危险比=0.97 (p=0.5)危险比=1.01(p=0.9)硝苯地平安慰剂www.thelancet.comPublishedonlineAugust31,2004http://image.thelancet.com/extras/04art6402web.pdfACTION试验 AdditionofnifedipineGITStoconventionaltreatmentofanginapectorishasnoeffectonmajorcardiovascularevent-freesurvivalNifedipineGITSissafeandreducestheneedforcoronaryangiographyandinterventions对于心绞痛患者，在常规治疗的基础上，加用控释硝苯地平不能降低主要心血管事件控释硝苯地平安全、并可降低冠脉血管造影术和血管重建的需要结论www.thelancet.comPublishedonlineAugust31,2004http://image.thelancet.com/extras/04art6402web.pdfACTION试验 该亚组研究共包括3977例患者，其中1975例患者使用控释硝苯地平。基线时，控释硝苯地平组平均坐位收缩压为151.314.0mmHg，平均坐位舒张压为84.88.6mmHg。研究结束时，患者的收缩压下降14.518.2mmHg，舒张压下降710mmHg；与安慰剂相比，收缩压下降6.6mmHg，舒张压下降3.5mmHg.ACTION高血压亚组研究JournalofHypertension2005,23:641–648 ACTION高血压亚组研究85807570随访（年）硝苯地平GITS安慰剂平均DBP(mmHg)平均SBP(mmHg)15515014514013513012512000.511.522.533.544.555.5JournalofHypertension2005,23:641–648 控释硝苯地平对硬终点的影响危险比(59%CI)10616823226改变(%)发生事件患者数(n)终点安慰剂硝苯地平GITS7682外周血运重建545464冠脉造影术203190PCI182163CABG114112心源性死亡149146急性MI9117870顽固性心绞痛188全因死亡率0.411.62.2支持 安慰剂支持 硝苯地平GITSHypertensivesubgroupanalysis与安慰剂相比，控释硝苯地平不能降低冠心病患者合并高血压患者的总死亡、心源性死亡与心梗发病率。 2005年《高血压杂志》社评ACTION高血压亚组结果发表的同时，《高血压杂志》同期发表了社评EditorialcommentJournalofHypertension2005,23:489–491RobertH.Fagard从现有的长效二氢吡啶CCB用于稳定性冠心病的随机、安慰剂对照试验（CAMELOT,ACTION,PREVENT,andNICOLE），得到的总的结论是：长效二氢吡啶CCB似乎是安全的长效二氢吡啶CCB不能减少心源性死亡、心梗或是中风等硬终点的发生率可以减少受心绞痛发作驱动的终点，如：不稳定性心绞痛的住院，血运重建手术的操作JournalofHypertension2005,23:489–491 中华心血管病杂志2007,35(3):193-206遵循指南,规范治疗 中华心血管病杂志2007,35(3):193-206遵循指南,规范治疗 中华心血管病杂志2007,35(3):193-206遵循指南,规范治疗 根据指南管理患者,改善患者预后谢谢大家参与!07-07-21
