基于合成木脂素类化合物的方法来合成表鬼臼毒素衍生物

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1、分类号______________________________密级______________________________ＵＤＣ______________________________编号______________________________硕士学位论文基于合成木脂素类化合物的方法来合成表鬼臼毒素衍生物TheCatalyticallyLignan-Activation-BasedApproachfortheSynthesisof(epi)‑PodophyllotoxinDerivatives学位申请人：万峻浩学

2、科专业：化学指导教师：何忠义教授孙建松研究员副指导教师：熊丽萍教授答辩日期：独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表和撰写的研究成果，也不包含为获得华东交通大学或其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。本人签名_______________日期____________关于论文使用授权的说明本人完全了解华东交通大学有关保留、使用学

3、位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定，本论文无保密内容。本人签名____________导师签名__________日期__________摘要基于合成木脂素类化合物的方法来合成表鬼臼毒素衍生物摘要木脂素类化合物具有非常好的抗肿瘤活性，其中具有代表性的化合物是鬼臼毒素。但是鬼臼毒素毒副作用比较大，对正常细胞具有损害作用，在一定程度上影响其在临床上的使用。目前一般都是将鬼臼素素的4位OH进行衍生

4、化，以此来提高它的药用活性同时降低它的毒副作用。我们将鬼臼毒素4位OH和邻炔基苯甲酸通过缩合反应将其制备成给体，通过“反糖苷化法”，首次实现了在催化量的促进剂Au（I）的活化下，邻炔基苯甲酸脂供体与多种亲核试剂发生糖苷化反应（其中有醇类、酚类、胺类、硅醚类等亲核试剂），高效的构建糖苷键。建立了一种高效的合成具有良好抗肿瘤活性的木脂素类化合物的方法，并将其应用到具有良好抗肿瘤活性目前处于临床Ⅱ期的药物NK-611的合成上。同时在保护基的选择上，我们明智的选择N3，Azmb，作为糖基2位，3位的保护基选择Cbz作为甙元4’位的保护基

5、，在后期脱除保护基时通过一步反应即可同时将三个保护基脱除，极大的缩短了合成路线提高了合成效率。我们以市场上可以购买到的鬼臼毒素作为起始原料，通过线性合成以六步38%总收率得到目标分子NK-611。关键词：Au（I）；亲核试剂；邻炔基苯甲酸酯给体；表鬼臼毒素衍生物；NK-611Ⅰ摘要THECATALYTICALLYLIGNAN-ACTIVATION-BASEDAPPROACHFORTHESYNTHESISOF(EPI)‑PODOPHYLLOTOXINDERIVATIVESABSTRACTThelignancompoundshave

6、verygoodanti-tumoractivity,ofwhichtherepresentativecompoundispodophyllotoxin.However,thetoxicandsideeffectsofpodophyllotoxinarerelativelylargeandhaveadetrimentaleffectonnormalcells,whichaffectsitsclinicalusetoacertainextent.Atpresent,the4-positionOHofpodophyllinisgen

7、erallyderivatizedtoincreaseitsmedicinalactivityandreduceitstoxicandsideeffects.Wemadethe4-positionOHofthepodophyllotoxinando-alkynylbenzoicacidintoadonorbyacondensationreaction.Throughthe“reverseglycosylationmethod”,UndertheeffectofcatalyticamountofAu(I)complex,4-O-(

8、2-cyclopropylethynyl)benzoyl-(epi)-podophyllotoxinscouldcouplewithavarietyofnucleophiles,includingalcohol,phenol,aniline,andcarbonn