聚蛋白多糖酶和mmp在oa和ra关节中的表达及其意义

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1、山东大学博士学位论文聚蛋白多糖酶和MMP在OA和RA关节中的表达及其意义姓名：闫新峰申请学位级别：博士专业：外科学（骨外科）指导教师：汤继文;吕厚山20080411山东大学博士学位论文符号说明英文缩写英文全称中文全称OA0steoarthritis骨关节炎GAGglycosaminoglycan，糖胺多糖．ECMextracellularmatrix细胞外基质IGDinterglobindomain球间区MMPmatrixmetalloproteinase基质金属蛋白酶IL．1interleukin．1白细胞介素1adisin

2、tegrinand带有血小板凝血酶敏感蛋白样ADAMTSmetalloproteinasewith模体的解整连蛋白金属蛋白酶thrombospondinmotifsTNFutumornecrosisfactor0【肿瘤坏死因子aACLanteriorcruciateligament前交叉韧带APAlkalinephosphatase碱性磷酸酶’ODopticaldensity光密度，吸光度RArheumatoidarthritis类风湿关节炎enzyme—linkedimmunosorbent酶联免疫吸附实验ELISAassa

3、yreversetranscriptase—polymeraseIU’-PCR逆转录聚合酶链反应chainreactiontissueinhibitorsofTIMP金属蛋白酶组织抑制剂metalloproteinase9原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：关于学位论文使用授权的声明本

4、人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：导师签名：z姒期：出2弓山东大学博士学位论文聚蛋白多糖酶和MMP在OA和RA关节中的表达及其意义博士研究生专业博士生导师合作导师中文闫新峰外科学(骨科)汤继文吕厚山摘要实验背景和目的：关节软骨破坏的重要病理表现是软骨细胞外基质

5、(ECM)的减少，其中，聚蛋白多糖丢失是关节炎的主要病理表现之一。聚蛋白多糖可以被基质金属蛋白酶(MMP)和聚蛋白多糖酶(Aggrecanase)分别在核心蛋白球间区(IGD)的Asn341_Phe342位点和Glu373．Ala374位点降解，并分别产生FFGxx和ARGxx的新肽链。迄今为止被广泛认可的聚蛋白多糖酶有ADAMTS一4和ADAMTS一5，在MMP家族中MMP．2有广泛的作用底物，包括聚蛋白多糖和II型胶原，MMP．3则是MMP家族中降解聚蛋白多糖最强者。尽管聚蛋白多糖酶和MMP都能裂解聚蛋白多糖的核心蛋白，而

6、在疾病状态下哪种酶起主要作用以及聚蛋白多糖酶的上调因素仍然是近年来争论的热点问题。有体外软骨培养体系证实最初几周降解聚蛋白多糖的酶是聚蛋白多糖酶，MMP在几周后才发挥作用，聚蛋白多糖酶在软骨降解的后期的作用尚不清楚，而且影响软骨细胞表达聚蛋白多糖酶的因素更加复杂，甚至在体外试验中的研究结果也有很大差异，比如有报道用IL．1处理培养的正常人软骨，不影响ADAMTS．4和ADAMTS．5的表达，而另有报道人软骨细胞经IL．1刺激后，增加了ADAMTS．4的表达，却不影响AD√WTS．5的表达。骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA

7、)都有关节软骨破坏的病理表现，但是二者的疾病性质却不相同。OA是非炎性的退行性关节炎，RA则是自身免疫性疾病，是炎性关节炎，炎症因子，如IL．1，在其中起了重要作用。对两种疾病的比较研究不仅可以比较聚蛋白多糖酶和MMP的作用，还对揭示人类疾病状山东大学博士学位论文态下聚蛋白多糖酶的表达调节有重要意义。本文通过对ADAMTS一4、ADAMTS．5、MMP．2和MMP．3以及它们的产物在OA和RA病变关节的软骨、滑膜和关节液中的表达比较，探讨了聚蛋白多糖酶和MMP在人类疾病状态下的不同作用以及可能的激活机制。材料和方法：本研究所有

8、标本均取自人类膝关节股骨髁，共有OA软骨和滑膜21例；OA关节液32例；RA软骨9例、滑膜12例、关节液28例；正常软骨3例。15例OA软骨的进行了组织块培养(5天)，并在第一天应用10ug／ml的IL．1p对培养的软骨块进行了刺激。应用免疫组织化学方法观察了3例正常软骨、1