thrombospondin1在高糖对心肌成纤维细胞胶原合成影响中的作用及其信号转导机制

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1、山东大学硕士学位论文Thrombospondin-1在高糖对心肌成纤维细胞胶原合成影响中的作用及其信号转导机制姓名：周风华申请学位级别：硕士专业：内科学（心血管病）指导教师：黎莉20080508山东大学硕士学位论文英文缩写DCMECMLAPI州AiRT-PCRSiRNATGF-13TSP-1DEPCMTTLSDDMS0PBSEDTAESTANOVARdRPSSRNARISCs删PsTIMPsFN符号说明中文全称糖尿病心肌病细胞外基质潜活相关蛋白RNA干扰逆转录聚合酶链反应小分子干扰RNA转化生长因子一135血小板反应素一

2、1焦碳酸二乙酯甲基噻唑基四唑最小显著差法二甲基亚砜磷酸缓冲液已二胺四乙酸表达序列标签方差分析RNA为模板指导RNA合成的聚合酶单链RNARNA诱导沉默复合物基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶组织抑制剂纤连蛋白9原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：——日期：关于学位论文使用授权的声明本人

3、完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：——导师签名：——日期：——山东大学硕士学位论文Thrombospondin一1在高糖对心肌成纤维细胞胶原合成影响中的作用及其信号转导机制硕士研究生周风华专业心血管内科硕士生导师黎莉教授中文摘要研究背景研究显示糖尿病心肌病

4、的主要病理变化包括：心肌细胞肥大增殖、凋亡，以及心肌间质纤维化两个方面。以往认为心肌病变是以心肌细胞的肥大增殖为主。然而80年代以后，许多研究结果表明整个心脏泵功能的异常不仅仅取决于心肌细胞的改变，心肌间质纤维化在糖尿病心肌病发病机制中也起着重要作用。心肌间质纤维化主要包括心脏成纤维细胞的增生和ECM(ExtracellularMatrix)的增生和沉积，心肌组织中胶原含量增高、排列紊乱。在心肌组织中，非心肌细胞占心脏细胞总数的2／3，在维持心脏的结构和功能方面起着不可忽视的作用。在非心肌细胞中，心肌成纤维细胞约占90％

5、．95％。心肌成纤维细胞是合成和分泌细胞外基质的主要细胞，合成和分泌的细胞外基质包括I，III和VI型胶原，弹性纤维和网状纤维以及蛋白多糖等。现已证实，体外模拟糖尿病刺激条件下，成纤维细胞如肾小球间质细胞合成胶原能力增强，但对心肌成纤维细胞合成胶原功能的影响及其机制知之甚少。ECM的生成和降解受许多因素的影响和调控，其中TGF13作为一个关键的生长因子，在转录、转录后及翻译水平增加胶原等间质蛋白质的合成，也能抑制细胞外基质的降解，是纤维化形成过程中的中心环节。TGF13异构体中，TGF131致组织纤维化作用最强。细胞外的

6、激活是TGFB发挥生物学活性必不可少的过程，但是TGF13的激活途径尚未完全阐明。TGF13除可经纤溶酶或组织蛋白酶水解产生激活型的TGF13(A．TGF131)外，近年有研究显示血小板反应素(Thrombospondin，TSP)，尤其是TSP．1，是其重要的生理激活物之一。TSP1山东大学硕士学位论文是一种大分子的细胞外糖蛋白，最初是在被凝血酶刺激的血小板Q颗粒释放的产物中被发现，以后的研究证实TSP并非血小板特有，可被肾小球系膜细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌，许多组织如肾脏、心脏、软骨和脑中都有TSP基因产物的表达

7、，是许多不同组织细胞外间质的重要成分。由于TSP．1为多结构域分子，故其效应多种多样，最重要的是TSP．1可通过调节其他细胞因子，而间接引起生物学行为的改变，尤其TSP-l与L．TGF131的LAP区域结合，可改变LAP的空间构型，使TGF13l上与受体结合的位点暴露，成为A．TGF131。目前对TSP．1刺激TGFB1分泌的研究才刚刚开始，主要集中于肾小球纤维化方面的研究，而对TSP．1／TGF131通路在糖尿病心肌病时心肌间质纤维化变化的研究未见报道。本研究动物实验提示，TSP．1与糖尿病心肌胶原含量增多相关，尽管目

8、前缺乏充分的证据，但这个结果提示TSP．1可能参与了糖尿病心肌纤维化病理生理过程。因此，我们提出如下假说：糖尿病状态(如高糖等刺激)条件下引起心肌成纤维细胞TSP．1表达提高，并通过TSP．1／TGF131途径促进心肌成纤维细胞合成胶原，最后导致心肌纤维化，引起心肌舒张功能障碍。RNA干扰是是由双链RNA启动的序列特