pdcd4抑制人肝癌细胞转移潜能的研究

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1、山东大学博士学位论文PDCD4抑制人肝癌细胞转移潜能的研究姓名：张淑红申请学位级别：博士专业：内科学（消化）指导教师：秦成勇20091016山东大学博士学位论文PDCD4抑制人肝癌细胞转移潜能的研究专业：消化内科博士研究生：张淑红导师：秦成勇教授中文摘要研究背景：原发性肝癌主要是肝细胞性肝癌(hepatocellularcarcinoma，HcC)，是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长。我国原发性肝癌的发病人数约占全球的55％，死亡人数位居恶性肿瘤的第二位。原发性肝癌的自然生存期仅为1～3个月。由于起病隐匿，超过80％的患者就诊时已经失去手术机会。能够手术的患

2、者术后2年内复发率可达50％，5iV生存率仅为25----39％。影响原发性肝癌的预后的主要因素是其高转移率和高复发率，而转移复发的发生与癌细胞的生物学行为、细胞外基质、机体免疫与肿瘤血管生成等因素密切相关。肝癌的转移与复发是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，涉及到细胞基因改变，表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力、血管生成的能力以及肿瘤细胞与宿主、肿瘤细胞与间质之间相互作用等多方面。研究显示，肝癌转移基因、转移相关基因的激活与转移抑制基因的失活在肝癌的侵袭转移中发挥重要的作用。原发性肝癌的手术切除率很低，而传统的非手术疗法如化疗、放射治疗等．的疗效又不理想。随着分子生物学

3、技术的不断发展，人们对肝癌发生发展的分子机理的认识不断深入，肝癌的基因治疗逐渐成了肿瘤研究的热点。抑癌基因治疗是通过恢复或添加肿瘤细胞中失活或缺乏的抑癌基因，恢复抑癌基因的功能，从而抑制肿瘤的生长和转移。抑癌基因治疗虽不能使肿瘤消退，但可延缓肿瘤的生长，减低肿瘤的侵袭力，阻止肿瘤转移，增加肿瘤对化疗和放疗的敏感性且对正常细胞无明显的损害作用，安全性较好，在肿瘤的基因治疗中应有较高的应用价值。程序性细胞死亡因子4(programmedcelldeath4，PDCD4)是一种新近发现的肿瘤抑制基因。在诱导细胞凋亡的过程中，该基因表达上调并因此被命名。随后的研究显示，拓扑异构酶

4、抑制剂抑制基因的同源染色体编码序列山东大学博士学位论文2TIS(topoisomeraseinhibitorsuppressedgene)及人H731、197P15a、鸡PDCD4和大鼠DUG均与小鼠MA一3同源，统称为PDCD4。在鼠表皮细胞JB6转化实验中，PDCD4被发现可以抑制肿瘤细胞增殖和转化，具有肿瘤抑制基因的功能。多数研究显示，PDCD4在恶性肿瘤组织中表达下调或缺失，与恶性肿瘤的进展密切相关，提示PDCD4表达下降或缺失在恶性肿瘤的发生发展过程中可能起重要作用。PDCD4对肿瘤的抑制作用主要通过抑制翻译过程而实现。由于PDCD4的蛋白结构中含有两段MA一3

5、区域，其氨基酸序列与由真核细胞翻译起始因子(eukaryoticinitiationfactor，eIF)elF4G-I和eIF4G—II的MA一3功能区的氨基酸序列相同，因而PDCD4可以竞争性抑制eIF4G，进而抑制翻译过程，进一步抑制蛋白合成，抑制肿瘤细胞的增殖。以往的研究表明，PDCD4可以通过下调丝裂原活化蛋白激酶(mitoge—activatedproteinkinase，MAPK)及转录因子AP-I的活性。多数研究表明，’MAPK及AP-I活性的下降可能导致肿瘤细胞活力的下降及侵袭转移能力的降低。因此，我们推测，PDCD4对肝癌细胞的转移潜能有可能有抑制作用

6、。恶性肿瘤的浸润转移往往伴随着血管的生成。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)具有促进新生血管形成的作用。研究表明，VEGF的表达与肿瘤的微血管数量、局部进展和远处转移密切相关。癌细胞从原发灶脱落、与细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)粘附并将其降解是恶性肿瘤转移的重要环节。ECM主要由IV型胶原、糖蛋白及蛋白多糖等组成的网状结构，IV胶原是其主要支架。ECM的降解必须依赖基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，姗Ps)，其中最主要的就是姗P_2和删P一9，因为它们的作

7、用底物是IV胶原。大量的研究表明，肝癌细胞分泌的姗Ps在降解细胞外基质，促进肿瘤的生长、浸润和转移中起关键作用。MTAl是一个在肿瘤转移过程中表达上调的基因，是肿瘤相关转移基因MTA家族的成员，主要参与组成具有核小体重塑活性的组蛋白去乙酰基酶(nucleosomeremodelingdeacetylase，NuRD)，对基因转录具有抑制作用，并通过调节雌激素通路、细胞骨架和细胞凋亡等途径促进多种上皮源性肿瘤的侵袭和转移。山东大学博士学位论文目的：本课题研究旨在研究PDCD4在不同转移潜能的肝癌细胞株中的表达，并且通过构建表达P