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1、全基因组关联分析2概念引言全基因组关联分析——英文名字叫Genome-wideassociationstudy简称——GWAS全基因组关联分析——是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病/性状相关的SNPs。3概念引言全基因组范围内的SNP4概念引言全基因组范围内的SNP对某一复杂疾病/性状的影响——关联身高间的差异5单基因遗传背景利用家系连锁分析的定位克隆方法，发现了大量单基因疾病，如囊性纤维化病、亨廷顿病性痴呆亨廷顿病性痴呆囊性纤维化病6单基因遗传性状背景7单基因遗传性状背景8家系连
2、锁分析的定位克隆背景单基因家系连锁分析9背景但对于复杂疾病，连锁分析的作用非常有限。10研究基础进行GWAS时,选择的表型定义要准确和精确应尽可能选择那些可定量反映疾病危险程度的指标、可用于分析疾病临床亚型的特征,或可用于诊断和鉴别诊断疾病的表型特征。缺血性脑卒中可能涉及血栓脱落或者脑动脉粥样硬化等不同的发病机制,但在人群中却常常同时出现而难以区分11研究基础单核苷酸多态性（SNP）和拷贝数变异(CNV)—GWAS的主要对象随着人类基因组单体型计划的完成，收录了成千上百万的SNP，SNP是人类基因组中最常见的遗传变异，现已被用作第三代
3、遗传标识。CNV是指与参考序列相比,基因组中≥1kb的DNA片段插入、缺失和/或扩增,及其互相组合衍生的复杂染色体结构变异。发现了成千上万的基因组拷贝数变异(copynumbervariations,CNV)，它们能显著影响基因的表达。12研究基础基因组单倍体图谱计划(InternationalHumanHapMapProject)的实施和基因连锁不平衡13遗传标记的选择SNP基于单倍型图谱(HapMap)可以选择五十万到一百万个覆盖全基因组的SNP用于GWAS。CNV基因组拷贝数变异(copynumbervariations,CNV
4、)是指与参考序列相比,基因组中≥1kb的DNA片段插入、缺失和/或扩增,及其互相组合衍生的复杂染色体结构变异14SNP单倍型，是单倍体基因型的简称，在遗传学上是指在同一染色体上进行共同遗传的多个基因座上等位基因的组合15CNV2004年,Iafrate等和Sebat等首次描述了人类基因组CNV,2006年Redon等确定了覆盖12%(300Mb)人类基因组的1447个CNV区域(CNVregion,CNVR)CNV可能通过数量作用和质量作用两种机制引起的基因剂量改变导致表型改变,所以CNV全基因组关联分析(CNVassociation
5、analysis)可能更容易检测到致病遗传变异16CNV2006年11月23日,一个国际研究小组在Nature(2006,444:444)上发表研究报告称,通过分析270名亚洲、非洲和欧洲健康者的DNA样本,发现了约2900个基因(至少占人类基因总数的10%)含有特异DNA片段拷贝数变异(CNV)。研究者认为,这些变异会影响基因活性,造成疾病易感性的个体差异。此前学术界认为人类个体间基因组序列一致性达99.9%,该研究结果对此提出了置疑。另外,随着第一代人类基因组拷贝数变异图谱的完成,人们审视疾病与基因的关系又多了一种视角,除了检测单
6、核苷酸多态性(SNP),或者显微镜检染色体异常外,还可对中间长度(数百万核苷酸)的DNA片段变异进行评价。17CNV染色体左侧的线条表示DNA丢失的范围;右侧的线条表示DNA增加的范围,粗线条表示扩增.CGH检测31例肝癌DNA变异频率结果图.18研究基础基因分型技术和遗传信息学的发展近年来，基因分型技术不断进步，分型成本显著降低，以基因芯片技术为代表的超高通量分型技术更是得到了飞速的发展全基因组测序商业化和公司之间的竞争使得基因组测序成本越来越低19截止到2010年12月，已经陆续报导和公布了关于人类身高、体重、血压等主要形状，以及
7、视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种疾病GWAS的结果。累计发表了近万篇论文(9900篇)。确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和单核苷酸多态性(SNP)的变异，取得了很大成绩。“GWAS第一次高潮”成果20成果截止到2010年12月GWAS发现的与人类性状或复杂疾病关联SNP位点（p<5×10-8）不同颜色圆点代表不同性状或疾病21“GWAS第一次高潮”成果GWAS方法学（如研究设计、统计分析、结果的解释）也取得了极大的进步22进行GWAS时需满足病例必须携带导
8、致疾病的遗传因素选择覆盖全基因组的SNP或CNV研究样本量达到足够的检验效能采用高效可靠的数据分析方法以及进行重复验证检验等条件23研究方式24研究方式25研究方式GWAS目前分为单阶段研究和多阶段研究单阶段研究即选择足
