精神疾病的全基因组关联分析

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1、184ChinJNervMentDisVo1．36．No．3March2010·综述·表1部分常见精神疾病的遗传度疾病遗传度精神分裂症0．80[133精神疾病的全基因组关联分析双相情感障碍0．60～0．85【14孤独症0．90[15]唐劲松陈晓岗刘春宇注意缺陷多动障碍0．77[16][关键词]精神疾病遗传全基因相关分析重性抑郁障碍0．5O[]阿尔茨海默病0．80[I8]遗传因素在许多常见的精神疾病[如：精神分裂症，双相情感障碍，注意缺陷多动障碍，重性抑郁障碍，阿尔茨海默病合多基因遗传模式，是多个微效基因、中效基因和环境因素共同(Alzheimerdi

2、seases，AD)等]中起着重要作用，在过去几十年里，作用的结果，而且致病基因的外显率一般较低。大多数复杂遗科学家们为了寻找这些常见神经精神疾病的基因变异，进行了传病难以获得大的家系，连锁分析检测致病基因的效力不够，难不懈的努力，但是进展却非常缓慢。近3年快速发展起来的全以检测到外显率太低的致病基因；关联分析相对连锁分析而言，基因组关联分析(Genome—wideAssociationStudy，GWAS)为寻找尤其是病例对照(case—contro1)式的研究，不依赖家系，更适合复这些疾病的易感基因提供了一个有力的工具。本文对精神疾病杂疾病的遗传

3、研究。但是传统的关联分析每次只能研究少数的GWAS的研究进展进行综述。几个基因，分析对象有极大的局限性，很难发现常见疾病背后众1常见精神疾病的遗传学研究多的致病基因。近几年发展起来的全基因组关联分析，可以同寻找疾病基因的传统方法基本可归为两类。：连锁分析和时检测全基因组的遗传信息，不依赖于疾病的病因或定位假说，无偏差地分析基因组中遗传变异与疾病的关系，这一方法有望候选基因关联分析。成为研究常见疾病的致病基因的有力武器’“。连锁分析是利用基因组上的微卫星作为遗传标志，在患病家系中观察是否存在某些遗传标志的传递模式显著偏离预期，2全基因组关联分析距离致病

4、基因1O～20cM(厘摩)范围内的遗传标志将会伴随着全基因组关联分析是采用高通量的基因分型技术，对覆盖全患病状态的出现而出现，所以连锁分析可以推断在基因组上一基因组的遗传标志进行基因分型，通过病例对照研究或基于核心个比较大的区域(通常超过l0兆碱基即10Mb)内可能包含致家系(只涉及亲生父母和患病子女)的关联分析来寻找全基因组病基因(或称疾病易感基因)。连锁分析的成功依赖于儿个中与疾病(性状)相关的基因。GWAS的理论基础是连锁不平衡重要条件：遗传因素完全或接近完决定疾病的发生，致病基因和常见疾病一常见变异(common—diseasecommon—

5、variant，CDCV)具有很高的外显率等。在单基因遗传疾病的研究中全基因组的模型。连锁不平衡表示两位点是紧密关联的，两位点越靠连锁分析是非常实用的方法，而且成功地鉴定了很多单基因疾近，在减数分裂过程中发生交换的机率就越少，LD程度越高。病基因。但是单基因疾病是相对比较罕见的，其原因可能是Wang等2005年对此有详细的的综述。CDCV关联分析最初的由于负性选择导致致病等位基因频率较低一，而常见的疾病基例子是载脂蛋白E(APOE)e4与AD的相关性。84等位基因本都是复杂多基因疾病。复杂疾病受到多个基因以及环境因素非常常见(在某些人群中最高可达到4

6、0％)，某个体如携带一的影响，而且每个基因的作用都比较微弱，因而连锁分析在寻个84等位基因，其患阿尔茨海默病的相对危险度高达3．0。全基找复杂疾病的致病基因的过程中收效甚微。因组关联分析的设想最早由Risch等于1996年提出，在随后的关联分析主要依据连锁不平衡来寻找致病基因⋯，如果的几年中不少研究者针对采用SNP芯片技术来寻找常见疾病的检测的遗传标志与致病基因非常接近，那么在群体中他们之间致病基因的可能性26。但是一直到近两年来，这一设想才真正得会存在连锁不平衡(1inkagedisequilibrium，LD)。关联分析可以以实施。这主要归功于两

7、大科学计划：人类基因组测序计划。检测一个比较短的基因组区域(约100Kb，千碱基)是否包含致和人类基因组单体型图(HapMap)计划。。这两个大项目的完病基因。传统的研究中，关联分析通常根据某些间接线索，如基成为全基因组关联分析的实现提供了有力的条件：①HapMap计因的功能和在基因组上的位置(比如根据连锁分析的结果)，选划在四个主要人群中(尼日利亚伊巴丹的约鲁巴人、日本东京的定一个或几个候选基因进行研究，研究的基因非常有限。日本人、中国北京的汉族人和CEPH(Centreerudepolymorphism在过去的4O多年里，这两种传统的方法同样用于

8、常见精神human)人群)分型了三百多万个单核苷酸多态(singlenucleotide疾病的研究。常见的精