新型选择性的非共价的小分子EGFRT790M抑制剂的设计、合成及其生物活性研究

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1、国内图书分类号：O626.5，R914.5密级：公开国际图书分类号：547西南交通大学研究生学位论文新型选择性的非共价的小分子EGFRT790M抑制剂的设计、合成及其生物活性研究年级二〇一五级姓名段京义申请学位级别工程硕士专业制药工程指导老师周先礼教授杨玉社研究员二零一八年五月ClassifiedIndex:O626.5，R914.5U.D.C:547SouthwestJiaotongUniversityMasterDegreeThesisDESIGN,SYNTHESISANDBIOLOGICALAC

2、TIVITYOFNOVELSELECTIVENON-COVALENTSMALL-MOLECULEEGFRT790MINHIBITORSGrade:2015Candidate:DuanJingyiAcademicDegreeAppliedfor:MasterofEngineeringSpeciality:PharmaceuticalEngineeringSupervisor:ZhouXianliYangYusheMay,2018西南交通大学硕士研究生学位论文第I页摘要肺癌是全球最常见的癌症之一，每年新增

3、病例约为180万。其中，超过80%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，严重威胁着人类健康。作为治疗NSCLC最有价值的靶标，表皮生长因子受体(EGFR)，在肿瘤细胞的增殖，存活，粘附，迁移和分化中起着十分重要的作用。以EGFR为靶标的第一代非共价抑制剂，如吉非替尼，对治疗EGFRL858R突变的NSCLC患者有良好的疗效。然而，在接受EGFR抑制剂治疗8-14个月后，约60％的患者发生了T790M突变并产生耐药性。第二代共价EGFR抑制剂，如阿法替尼和达克替尼，被开发用于治疗EGFRL858R突变和T

4、790M耐药突变的NSCLC患者。但这些抑制剂对EGFRT790M突变型和野生型EGFR激酶(EGFRWT)之间缺乏选择性，在抑制EGFRT790M的同时也会对EGFRWT产生较强的抑制作用，因而会产生毒副作用。第三代共价EGFR抑制剂，如奥希替尼，对EGFRWT活性较弱，而对EGFRT790M具有较高的活性及选择性，可以减轻因对EGFRWT的抑制所带来的毒副作用。然而，接受其治疗的三分之一患者出现了C797S突变并产生耐药性。因此，开发新型非共价的EGFR抑制剂是很有必要的。为了获得高活性和高选择性

5、的非共价的EGFRT790M抑制剂，本文以诺华公司报道的化合物NOV为先导，设计合成了25个以2-氨基苯并咪唑为母核的新化合物。目标化合物经1HNMR，13CNMR和HR-MS(ESI)鉴定结构。以AZD9291为阳性对照药，测试了这些目标化合物对EGFRT790M/L858R、EGFRWT激酶的抑制活性和对NCI-1975、A431细胞的抗增殖活性。体外测试结果显示，大多数化合物对EGFRT790M/L858R激酶和NCI-1975细胞有抑制活性。其中，6l对EGFRT790M/L858R的抑制活性

6、最好，其IC50值为45.6±18.8nM，优于先导化合物NOV(136.7±9.1nM)，且对EGFRT790M突变体的选择性高达219倍；6a，6e，6h，6i和6p对人肺腺癌细胞(NCI-1975)的抑制活性较好，其IC50值分别为1.929±0.347μM，2.168±0.819μM，2.335±0.787μM，1.930±0.529μM和2.129±0.247μM，优于先导化合物NOV(2.653±1.395μM)。关键词非小细胞肺癌；2-氨基苯并咪唑；生物活性；非共价的EGFRT790M抑

7、制剂西南交通大学硕士研究生学位论文第II页AbstractLungcancerisoneofthemostcommoncancerintheworld,withabout1.8millionnewcaseseachyear.Over80%oflungcancersarenon-smallcelllungcancer(NSCLC).Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR),asthemostvaluabletargetsforthetreatmentofNSCLC,play

8、sanessentialroleincancercellproliferation,survival,adhesion,migrationanddifferentiation.Gefitinib,firstgenerationnon-covalentEGFRinhibitors,hadgotgoodresultsforNSCLCpatientswithEGFRL858Rmutations.However,after8-14months,approxima