抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究 - 副本ppt课件

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1、抗抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现–原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到2、3期临床试验抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过5个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集收缩吸附斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血

2、栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流动的圆盘状血小板滚动的球形血小板半球状血小板血凝块形成摊开的血小板血小板激活，释放ADP激肽释放酶前激肽释放酶HMWKXIIXIIaHMWKXIHMWKXIaCaIXIXaI

3、Xa-VIIa复合物VIIIaIIaVIIIaⅦVIIa-III复合物Xa凝血酶原激活物IIIIa纤维蛋白原纤维蛋白交联纤维蛋白凝块IIICa组织损伤XVaVIIaCaⅧaⅧCaIIaCa磷脂Ca磷脂内源性凝血系统外源性凝血系统蛋白C活性蛋白C血管内皮细胞口服抗凝药作用点Ⅻ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ、Ⅶ肝素作用点Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa、Ⅶa可被活性蛋白C下调Ⅺa、Ⅷa、Ⅴa《药理学》第八版人民卫生出版社抗血小板药物Antiplatelets1，血栓素A2抑制剂阿司匹林(ASA)2，磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫西洛他唑3，ADP-受体P2

4、Y12阻滞剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、依替巴肽（Eptifibatide）、替罗非班（Tirofiban）、Integrelin、拉米非班（Lamifiban）等6P2Y12受体阻断剂分类噻吩并吡啶类：氯吡格雷前药、不可逆ATP类似物:坎格瑞洛直接活性药、可逆、竞争性环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛直接活性药、可逆、非竞争性7P2Y12受体抑制剂的演化第三代：普拉格雷1991199720092011UenoM,etal.JAther

5、osclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.[Epubaheadofprint]III期研究阶段Thienopyridines环戊三唑嘧啶类噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂9前药(起效慢、变异大)、不可逆10ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂)替格瑞洛环戊三唑嘧啶类延长t1/2咪唑+嘧啶=嘌呤三唑嘧啶(增强亲和力）环戊烷基噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点11PNAS2006;103(29):11069–11074半胱氨酸注：hCE为

6、人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；N-dealkylation为N-脱烷基化；P2Y12受体拮抗剂代谢途径85％P2Y12受体拮抗剂代谢途径结合P2Y12血小板无需体内生物转化替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6酯酶水解作用CYP依赖性氧化作用CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2C9CYP2B6活性物质中间代谢产物前体药物替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷肝细胞内Angioli

7、lloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259血小板抑制剂的靶点血栓素A25HTP2Y

8、12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸