医药学临床医学毕业论文 活性氧和细胞凋亡

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学临床医学论文题目：活性氧和细胞凋亡指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　　进入九十年代以来，越来越多的肿瘤、发育和神经生物学家、免疫学家和其他生物学工作者以极大的热情致力于细胞凋亡(apoptosis)或称细胞程序化死亡的研究，使之成为当今生命科学研究中最引人注目的领域之一。许多研究显示活性氧(reactiveosygenspecies,ROS)，即氧自由基及其衍生物与细胞凋亡密切相关。例如，低浓度的H2O2能诱导某些类型的细胞(如血管内皮细胞、HL60细胞)凋亡，氧化的低密度脂蛋白可诱导淋

2、巴细胞凋亡，过氧亚硝基自由基可诱导胸腺细胞凋亡，等。本文拟就ROS和细胞凋亡的关系作进一步综述。　　1ROS和凋亡细胞的线粒体功能变化的关系　　细胞游离系统(cell－freesystem)为认识细胞凋亡机制提供了良好的模型。该系统通过分离细胞核和细胞浆，制备去核细胞(cytoplast)和无浆细胞，可以独立分析细胞浆和细胞核在细胞凋亡中的作用。以此为基础的两大发现强力地揭示线粒体在细胞凋亡中的重要性：①细胞自发的受Bcl-2抑制的核固缩和DNA裂解依赖线粒体的存在；②caspase的活化依赖细胞色素C自线粒体释放。随后的研究显示各种因素诱导的细胞凋亡均出现线粒体

3、功能紊乱，尤其是线粒体跨膜电位(△ψm)的破坏。业已清楚，造成△ψm下降的主要原因是线粒体膜通透性转运孔(MPT)的开放。MPT位于线粒体内、外膜之间，由一组蛋白复合体构成。许多因素可影响MPT的开关。其中，定位于线粒体内膜的腺嘌呤核苷酸转位蛋白(ANT)发挥重要作用。ANT分子的构象改变，尤其是其相邻巯基的氧化还原状态明显影响MPT的开关。当相邻巯基氧化为二硫键或类似于二硫键的交联复合物时，MPT开放。反之，MPT关闭〔1〕。因此，MPT的开放及△ψm的破坏与细胞的氧化还原状态，如巯基氧化、细胞GSH缺少和ROS的堆积密切相关。Macho等〔2〕在研究胸腺细胞凋

4、亡机制中发现，早期凋亡细胞胞内GSH下降和ROS含量轻度升高。后者进一步引起NADH和NADPH下降，产生大量超氧阴离子自由基。因此，在凋亡过程中，ROS既是促发和加速MPT开放重要效应分子，又是MPT开放的产物。这种正反馈机制使MPT开放具有自我放大效应和“全”或“无”的特点，使线粒体△ψm的下降进入不可逆过程，细胞发生凋亡。　　2ROS和凋亡信号传导分子Ca2＋的关系　　自从Kaiser等发现糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡与Ca2＋离子内流增加有关以来，越来越多的直接或间接证据表明胞浆Ca2＋浓度上升是细胞凋亡的一个重要事件。Ca2＋作为第二信使或死亡信号传导分

5、子，通过参与某些和细胞凋亡相关的蛋白激酶和核酸酶的活化介导细胞凋亡。实际上，在细胞凋亡过程中胞内Ca2＋浓度上升和ROS的产生、堆积之间也存在密切联系，而且后者往往先于胞内Ca2＋浓度的上升。例如，Tan等〔3〕发现神经细胞系HT22凋亡过程中，ROS的大量产生先于胞内Ca2＋浓度的持续上升。进一步地，ROS的产生被FCCP(一种能够抑制线粒体呼吸链产生ROS的芳香族化合物)阻断后，胞内Ca2＋水平升高不明显。反之，当Ca2＋的内流被钴阻断时，胞内ROS的产生和堆积也受到抑制。因此，他们认为在凋亡早期贮存于内质网或线粒体的Ca2＋释放引起胞内Ca2＋水平轻度升高，

6、并协同其它因素(如GSH的下降等)引发线粒体大量产生ROS，而ROS进一步促进胞内Ca2＋浓度持续升高。David〔4〕等发现抗氧化剂和MPT抑制剂能够抑制糖皮质激素诱导的胸腺细胞内Ca2＋水平的升高，进而抑制凋亡。他们认为凋亡中产生的ROS可能引起细胞内贮存Ca2＋的细胞器如内质网、线粒体膜和胞膜的破坏，导致胞内Ca2＋重分布和胞外Ca2＋的内流，从而引起细胞内持续的Ca2＋水平升高。总之，ROS的产生堆积和Ca2＋水平的升高都是细胞凋亡中的重要事件，且两者相互促进，在细胞凋亡中发挥重要作用。　　3ROS与调亡调控蛋白Bcl-2关系　　Bcl-2基因所编码的蛋白

7、质属于胞内膜整合蛋白。它对大多数因素诱导的细胞凋亡具有负性调节作用。Bcl-2家族则包括诱导凋亡和抑制凋亡两大亚家族。前者如Bax、Bcl-xs、Bik、Bak等，后者除Bcl-2外，还有Bcl-XL、Ced-9等。Bcl-2家族成员大多数由C端跨膜结构域(TM)和1－4个BH(Bcl-2Homology)结构域构成。近来在对Bcl-2作用机制研究中发现Bcl-2抑制细胞凋亡作用可能涉及Bcl-2对凋亡过程中ROS产生的影响。Hochman〔5〕等发现敲除Bcl-2基因的小鼠神经细胞内氧化蛋白含量明显升高，而且对各种氧应激特别敏，表明失去Bcl-2导致细胞氧化损伤

8、增加和抗氧