医药学临床医学毕业论文 rna干扰作用原理及其应用

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号:XXXXXXXXX姓名:XXX专业:医药学临床医学论文题目:RNA干扰作用原理及其应用指导老师:XXX二〇一一年十二月十日【摘要】RNA干扰是基因转录后沉默的一种方式,是生物界古老而且进化的高度保守的现象之一。RNAi是通过siRNA介导的特异性高效抑制基因表达途径,由siRNA介导识别并靶向切割同源性靶mRNA。RNAi具有生物催化反应特征,反应中需要多种蛋白因子以及ATP参与。RNAi在基因功能研究和基因药物应用具有广泛的前景。【关键词】RNA干扰siRNAdsRNARNA诱导的沉默复合体ArgonauteRNA聚合酶III启动子【Abstrac

2、t】RNAinterference(RNAi)indiverseorganismsrevealsthesamehighlyconservedmechanismwithanancientorigin.RNAiisthemodeofsequence-specificpost-transcriptionalgenesilencinginanimalsandplantsinitiatedbyhomologousdouble-strandedRNA(dsRNA).ThediscoveryofRNAiandthemolecularmechanismwillhelpusapplyittostud

3、ythegenefunctionandexploitthegenedrug.【Keywords】RNAinterference(RNAi)smallinterferingRNA(siRNA)double-strandedRNA(dsRNA)RNA-inducedsilencingcomplex(RISC)ArgonautepolIII1背景20多年前,在对矮牵牛(petunias)进行的研究中有个发现:RichJorgensen和同事将一个能产生色素的基因置于一个强启动子后,导入矮牵牛中,试图加深花朵的紫颜色,结果没看到期待的深紫色花朵,多数花成了花斑的甚至白的。因为导入的基因和其

4、相似的内源基因同时都被抑制,Jorgensen将这种现象命名为协同抑制(cosuppression)。在真菌中也有类似的现象,1996年就在脉孢菌属(Neurospora)发现这种现象。当时将这种现象命名为基因表答的阻抑作用(quelling)[1]。通过对转基因植物的研究,发现相应基因的转录并不受影响,将这种现象称为基因转录后沉默(posttranscriptionalgenesilencing,PTGS)。转录后的基因沉默可能是进化过程中一种抵御转座子和RNA病毒的防御机制,可能在植物和动物分化之前就已经出现。1998年华盛顿卡耐基研究院的AndrewFire和马萨诸塞大学癌症

5、中心的CraigMello首次将双链dsRNA(double-strandedRNA)注入线虫,结果诱发了比正义链和反义链的单独注射都要强的基因沉默。将这种由dsRNA(double-strandedRNA)引发的特定基因表达受抑制现象称为RNA干扰作用(RNAinterferenceRNAi)[2]。2RNAi的分子机制dsRNA(double-strandedRNA)可以介导基因沉默作用,以dsRNA为基点研究基因沉默的分子机制成为热点。dsRNA指的是大于30个碱基对的RNA分子。哺乳动物细胞有至少2条路径竞争双链RNA(dsRNA),其一是特异性路径:特殊dsRNA的序列用

6、于RNAi,起始阶段dsRNA被切成siRNA(smallinterferingRNA或shortinterferingRNAs)。siRNA是RNA干扰作用赖以发生的重要中间效应分子,能提供一定的信息,允许一个特定的mRNA被降解。siRNA正义链与反义链各有21个碱基,其中19个碱基配对,再每条链的3’端都有2个不配对的碱基(图1)。图1siRNA另一条是非特异性路径:只要有长的dsRNA的存在它可以降解所有的RNA,抑制所有蛋白质的合成。长的dsRNA激活蛋白激酶PKR,激活的PKR通过一系列的磷酸化关闭翻译起始因子,导致翻译抑制。也可以通过激活2’-5’AS合成一个分子激活

7、RNaseL,导致非特异的RNA降解[3]。关于特异性的RNA作用机制模型,包括起始阶段和效应阶段[4]。起始阶段dsRNA在Dicer酶(RNaseIII家族中特异识别双链RNA的一员,属内切核酸酶)的作用下加工裂解21-23核甘酸长的小分子干扰RNA片断(siRNA)[5]。Dicer含有解旋酶活性以及dsRNA结合域和PAZ结构。在RNAi的效应阶段,siRNA双链结构解旋并形成有活性的蛋白/RNA复合物(RNA-inducedsilencingcomplexo

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