抑制性受体TIGIT对NK细胞介导的抗肿瘤免疫的影响

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1、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｏｆＣｈｉｎａｙｇｙ博士学位论文｜馨抑制性受体ＴＩＧＩＴ对ＮＫ細胞ｉ仑文题目介导的抗於瘤免疫的影响作者姓名细＆４＆学学科专业孙績衫則—导师姓名＿＿二一八月（）年五完成时间ｔｓ辞ｇ在名大ｓ博士学位论文戀抑制性受体ＴＩＧＩＴ对ＮＫ细胞介导的抗肿瘤免疫的影响作者姓名：张清学科专业：细胞生物学导师姓名：孙讷教授田志刚教授二〇一完成时间：八年五月ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄ

2、ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｎａ’ＡＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｆｏｒＤｏｃｔｏｒｓＤｅｇｒｅｅ奪｜ＥｆｆｅｃｔｏｆＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＲｅｃｅｐｔｏｒＴＩＧＩＴｏｎＮＫＣｅｌｌＭｅｄｉａｔｅｄ－ｎＡｎｔｉｔｕｍｏｒＩｍｍｕｉｔｙ’ＺｈＡｕｔｈｏｒｓＮａｍｅ：ＱｉｎｇａｎｇＳｅｃｌｉｔＣｅｌｌｂｉｏｌｏｐｉａｙ：ｇｙＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＲｕｉＳｕｎ，Ｐｒｏｆ．ＺｈｉｇａｎｇＴｉａｎＦｉｎｉｓｈｅｄｔｉｍｅ：Ｍａｙ，２０１８中国科学技术大学学位论

3、文原创性声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研宄工作所取得的成果。除己特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果一。与我同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名：私功签字日期：ｊ中国科学技术大学学位论文授权使用声明一作为申请学位的条件之，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中》，可以采用影印国学位论

4、文全文数据库等有关数据库进行检索、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内一容相致。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。？开□保密（）＾＿＿＿年作者签名：导师签名：．签字日期：＞〇以ｖ签字日期：摘要．摘要基于免疫检查点的肿瘤免疫治疗目前吸引了大量的关注，很多研究表明阻断免疫检查点可以增强Ｔ细胞的效应功能，从而促进适应性免疫介导的抗肿瘤－应答－－，ＰＤ１／ＰＤＬ１和ＣＴＬＡ４的阻断治疗在临床上也取得了惊人的疗效。ＴＩＧＩＴ一作为个新兴的抑制性受体，会促

5、进Ｔ细胞的耗竭，抑制Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤的发展，。而在抗肿瘤免疫反应中除了Ｔ细胞特异性识别肿瘤抗原之外，ＮＫ细胞也能发挥重要的抗肿瘤作用；但是在肿瘤发展过，ＴＩＧＩＴ对ＮＫ细胞耗竭的影响，以及对ＮＫ细胞抗肿瘤免疫应答的影响程中，这些均未有研宄阐明。本研宄则对肿瘤发展过程中ＴＩＧＩＴ和ＮＫ细胞介导的抗肿瘤应答之间的关系进行了研究。１．ＴＩＧＩＴ髙表达于肿瘤浸润ＮＫ细胞上并促进ＮＫ细胞耗竭我们收集了多例肿瘤病人（结肠癌和乳腺癌）的新鲜癌中心组织和癌旁组织标本，发现与癌旁ＮＫ细胞相比，癌中心的ＮＫ细胞显

6、著上调表达ＴＩＧＩＴ，说明肿瘤的发展促进ＴＩＧＩＴ在ＮＫ细胞上高表达。一为了进步研宄ＴＩＧＩＴ与ＮＫ细胞之间的关系，我们构建了六种小鼠肿瘤－－，ＮＫ细胞和ＣＴＬ上ＴＩＧＩＴ、ＰＤ模型检测了肿瘤浸润１、ＣＴＬＡ４抑制性受体＋＿－－的表达，ＮＫ细胞主要以ＴＩＧＩＴＰＤｒＣＴＬＡ４。发现随着肿瘤的发展肿瘤浸润的＋＋＋－或者ＣＴＬＡ－的细胞群为主；而肿瘤浸润的ＴＩＧＩＴＣＴＬ大多都是ＰＤ１４的；证明了在肿瘤发展过程中一ＮＫ，ＴＩＧＩＴ是个与ＮＫ细胞更相关的调控分子，并且细胞更特异性的被ＴＩＧ－－ＩＴ调控，而不是ＰＤ１ＣＴＬＡ４或者

7、。＇＋ＮＫ和Ｔ－通过对比分析肿瘤浸润ＴＩＧＩＴＩＧＩＴＮＫ细胞的表型、效应功能和＋凋亡能力，我们发现肿瘤浸润ＴＩＧＩＴＮＫ细胞处于更加耗竭状态。而肿瘤浸润＋ＮＫ细胞大多是ＴＩＧＩＴ的，以上结果证明肿瘤发展促进ＴＩＧＩＴ高表达于肿瘤浸润ＮＫ细胞并促进其细胞耗竭。２．ＴＩＧＩＴ缺失可逆转ＮＫ细胞耗竭并且促进肿瘤的清除ｆｌ／ｔｌｉｃｗ＋７－我们在７＾Ａ／ｃｒ／小鼠（ＮＫ细胞特异性缺失ＴＩＧＩＴ）中进行荷瘤实验，和对照鼠相比，发现ＴＩＧＩＴ在ＮＫ细胞上缺失后，肿瘤增长显著减缓，小鼠生存周期显著延长，并且肿瘤浸润ＮＫ细胞和Ｃ

8、ＴＬ的功能得到恢复。证明ＴＩＧＩＴ高表达于ＮＫ细胞促进细胞耗竭从而加速肿瘤发展。３．ＴＩＧＩＴ单独