蛋白酶体抑制剂对白血病作用的研究进展

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1、蛋白酶体抑制剂对白血病作用的研究进展作者：吕书晴，杨建民，王健民【摘要】蛋白酶体负责细胞内蛋白的降解，其活性的异常改变是肿瘤发生的标志。研究证实，蛋白酶体抑制剂对许多恶性肿瘤有抗癌活性，第一个获准临床试验和上市的蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者获得了较高的总体有效率和完全缓解率。国外学者也开展了一系列蛋白酶体抑制剂对白血病细胞治疗作用的研究，本文就蛋白酶体抑制剂对浆细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病、慢性髓系白血病、急性髓系白血病作用的研究进展作一综述。【关键词】蛋白酶体EffectsofProteasomeInhibitorsonLeu

2、kemias——ReviewAbstractTheproteasomeisprimarilyresponsibleforintracellularprotEindegradation.Theabnormalityofitsactivityissignoftumorigenesis.Itwasconfirmedthatproteasomeinhibitorshaveactivitiesagainstavarietyofmalignancies.Bortezomib,thefirstproteasomeinhibitor,obtainedpermissionofclinic

3、altrialandonsale.Multiplemyelomapatientstreatedwithbortezomibhavegainedahighoverallresponserateandcompleteremissionrate.Alotofstudiesoneffectsofproteasomeinhibitorsonleukemias,includingplasmacellleukemia;chroniclymphocyticleukemia,adultTcelllymphoma/leukemia,chronicmyeloidleukemiaandacut

4、emyeloidleukemia,werereviewedinthisarticle.Keywordsproteasome；proteasomeinhibitor；bortezomib;leukemia;multiplemyeloma真核细胞内大多数调控细胞生长和凋亡的调节蛋白通过泛素蛋白酶体通路降解，蛋白酶体活性的异常改变，使肿瘤细胞持续性生长，是肿瘤发生的标志。蛋白酶体抑制剂阻止蛋白酶体降解调节蛋白，破坏细胞稳态，诱导细胞凋亡。研究证实，许多恶性细胞株对蛋白酶体抑制剂的敏感性比正常细胞高100-1000倍。硼替佐米和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的降解，并减少细胞外信号

5、调节酶(Erk1/2)和磷酸化Erk1/2的数量。将硼替佐米应用于治疗1例以前接受过反复治疗的继发性浆细胞白血病，并伴有严重的贫血和血小板减少的患者，结果外周血中的桨细胞消失，外周血细胞计数恢复到正常水平，不再需要输血。这些资料显示硼替佐米可以应用于浆细胞白血病的治疗。蛋白酶体抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病蛋白酶体抑制剂作为一种新的抗肿瘤药物治疗B细胞CLL也吸引了很多研究者的兴趣。Pahler等［5］对从100例以上患者中分离的CLL细胞给予不同浓度的硼替佐米或其它促凋亡药物，进行凋亡及相关分子的检测。结果显示，尽管诱导细胞死亡的药物浓度存在巨大的异质性，但硼替佐米刺激

6、凋亡的作用比阳性对照(糖皮质激素和氟达拉宾)更迅速。5例氟达拉宾耐药的患者应用硼替佐米治疗后分离的CLL细胞有2例细胞凋亡水平显著增加。Kelley等［6］在体外用硼替佐米处理分离自CLL病人外周血的淋巴细胞,并应用流式细胞仪进行凋亡评估，结果发现硼替佐米对CLL细胞的促凋亡作用具剂量和时间依赖性。孵育1小时后，10nmol/L的硼替佐米处理的细胞凋亡百分比较对照细胞增加了.27(±)倍，体外实验证实了硼替佐米对CLL细胞具有活性，支持将其作为一个有前景的药物进行进一步研究。BCLL的一个主要特征是CD23的高表达，这与细胞的存活有关，受Notch2的调节。Notch

7、信号级联放大通路的几个成分与蛋白酶体的降解紧密相关。Duechler等［7］研究了蛋白酶体抑制剂对Notch活性和CD2表达的作用。蛋白酶体抑制剂可以诱导BCLL细胞的凋亡，CD23表达下调和Notch的DNA结合转录活性的下降且呈时间和剂量依赖性。当蛋白酶体抑制剂诱导的凋亡后期过程被caspase的抑制而阻止，Notch2活性的减弱仍然可以观察到，提示Notch2活性的减弱在凋亡的早期已经发生。Notch2的过表达可以减弱蛋白酶体抑制剂诱导的BCLL细胞系凋亡。这些资料提示，CD23的下调和Notch2活性的消失是蛋白酶体抑制剂诱导