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1、蛋白酶体抑制剂研究进展蛋门酶体抑制剂研究进展徐志斌，陈刚，朱长进(北京理工人学化工与环境学院，北京100081)摘要：泛素-蛋白酶体途径是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统。蛋白酶体抑制剂不仅通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原冇的功能，対肿瘤细胞生长有明显的抑制作用，而且也是免疫、炎症等研究的热点。AdvanceinproteasomeinhibitorsXUZhi-bin,CHENGang,ZHUChang-jin(SchoolofChemicalEngineeringandEnvironment,BeijingInstituteofTec
2、hnology,Beijin百100081,China)Abstract:Ubiquitin-proteasomesystem(UPS)regulatesproteinturnover*andhasimportantrelationshipwithhumancancers,inflammationandneurodegenerativediseases.Herein,wereviewrecentadvancesinproteasomeinhibitors.真核细胞屮存在着多种蛋门降解途径，其屮最主要的途径有两种：一是溶酶体途径，它主要是降解细胞吞入的胞外蛋白质；
3、二是泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin~proteasomePathway,UI)P)[l-3],可以经细胞颗粒中蛋白酶体来降解泛索化的细胞内蛋白质。泛素-蛋白酶体途径是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重耍系统[4]。通常情况F,细胞内膜相关蛋白和某些在应激状态下产生的蛋白质以及通过内吞过程从胞外摄取的蛋门质等主要经溶酶体途径降解；泛索-蛋门酶体通路负责降解对体内调控细胞增殖和凋亡信号传导的蛋门，如抑癌因子P53、p21、促凋亡蛋门Bax、细胞周期蛋门、核因子抑制蛋白I-kB、C-Jun氨基端激酶(C-JunN-terminalkinase,JNK)
4、等，参与凋亡的重要蛋门酶caspase-3也受到UPS调节。因此泛素-蛋门酶体通路在调控细胞周期和肿瘤生长中发挥极为重要的作用，成为肿瘤治疗的新靶点⑸。经美国食品药物管理局(FDA)批准，蛋白酶体抑制剂PS-341已经进入II期临床应用于肿瘤的治疗，并取得了比较理想的治疗效果。另一方血，利用蛋门酶体抑制剂改变蛋门酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。作者简介：徐志斌(1974—),男,博士,讲师，E-mail:xuzhibin2000@sinal.泛素-蛋白酶体系统泛素［6］是由76个氨基酸组成的球形热稳定蛋门，具结构在真核细胞屮高度保守。在不同生物体
5、间组成泛素的氨基酸序列差别很小，如酵母和人的泛素仅有3个氨基酸序列的差别。泛索能以自由的形式存在，也能和其他蛋白形成复合物。蛋白酶体［7］乂称26S蛋白酶体（其密度梯度离心的沉降系数为26S）,由1个20S的催化亚单位（catalyticparticle,CP）和二个19S调节亚单位（regulatory,RP）组成。CP的高级结构曲a环和3环组成（图1-1）o环环环环aBB2J图120S蛋口酶体结构示意图每个环各有7个相同的亚基，按a1-701-7P1-7a1-7顺序排列成圆筒状结构［8］。每个（3坏含有3个不同的蛋白水解活性位点，分别是B1中的胱天蛋白酶样活
6、性位点［9］（在酸性氨基酸残基后水解肽键），2中的胰蛋口酶样活性位点［10］（在碱性氨基酸残基后水解肽键）和B5小的胰凝乳蛋门酶样活性位点［11］（在人的疏水性氨基酸残基后水解肽键）。耍明显减少蛋白酶体的活性并不需耍将三个活性位点全部抑制。研究表明［12］,抑制胰凝乳蛋口酶样活性位点对显著减小蛋白降解率，而05亚基中的N-端的苏氨酸残基是重要的催化活性位点，其水解作川机理如图1-2所示。0亲核进攻113四Ifii体中间体酰化酶中间体形成酰化酶H30下游产物P1'II2N0H3C蛋门酶体N端残基+HNP1non释放出的蛋白酶体上游产物图2蛋口酶体水解机理2.蛋白酶
7、体抑制剂虽然蛋白酶体存在多个活性位点，但是要明显减少蛋白降解量并不需要将它们全部抑制。事实上抑制耽凝乳蛋白酶样活性位点或将此点变异均可得到很好的抑制效果。此外，人部分胰凝乳蛋门酶样活性位点的抑制剂是高度疏水的化合物，因此与其它两个活性位点的抑制剂(含冇较多带电残基)和比具冇更好的细胞渗透性。冇鉴于此，几乎所冇的天然或合成的蛋口酶体抑制剂均主要抑制胰凝乳蛋口酶样活性，当然，对其它两个位点也有部分较弱的作用。胰凝乳蛋白酶样活性位点在大的疏水性爼基酸残基后水解肽键,与半胱如酸蛋白酶的性质类似，例如胞质体钙蛋白»(calpains)和溶酗体组织蛋白酚等。所以，通过调整肽
8、链部分很难找到选择性高的
