microRNA-100靶向作用于SNAI1诱导上皮间质转化抑制肝细胞肝癌侵袭转移的研究

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1、学校代码10459学号或申请号密级公开专业博士学位论文microRNA-100靶向作用于SNAI1诱导上皮间质转化抑制肝细胞肝癌侵袭转移的研究作者姓名：蔡建平导师姓名：薛焕洲教授专业学位名称：腹部外科培养院系：郑州大学人民医院完成时间：2017年7月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：ｊ曰期：年彡月２７

2、曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文一或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为郑州大学。；保密论文在解密后应遵守此规定－。学位论文作者尽日期：年￥月日Athesissubmittedto

3、ZhengzhouUniversityForthedegreeofdoctorMicroRNA-100targetingSNAI1inducedepithelialmesenchymaltransitioninhibitsinvasionandmetastasisofhepatocellularcarcinomaSupervisor:Prof.DepartmentofgeneralsurgeryThePeople’sHospitalofZhengzhouUniversityFEB,2017microRNA-100靶向作用于SNAI1诱导上皮间质转化抑制肝细胞肝癌侵袭转移的研究

4、作者：蔡建平导师：薛焕洲郑州大学人民医院肝胆外科河南郑州453000摘要背景根据病理类型的不同，肝癌可分为肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌和混合性肝癌，[1]其中90%属于肝细胞性肝癌。因此本研究主要讨论是肝细胞性肝癌。肝癌因预后差，[2-3]死亡率高，被称为癌中之王。肝癌的发生发展具有起病隐匿、临床症状、体征不典[4]型及病情进展迅速等特点，从而导致其发病率和死亡率逐年升高。由于肝癌的存活率低，发病较为隐匿，多数肝癌确诊已为中晚期，已失去有效治疗的机会，因此肝癌的早期诊断就显得十分重要。肝癌预后差，肝癌侵袭和转移是影响肝癌患者疗效和获得[5]长期生存的关键问题。目前，肝癌的侵袭

5、转移机制尚不十分清楚，随着对肝癌的深入研究，特别是分子生物学的进步，肝癌的基因治疗逐渐成为临床应用中很具前景的靶[6,7]向治疗，寻找新的有效的治疗手段成为国内外研究的热点之一。肝细胞肝癌的侵袭转移是一个复杂的、多步骤的过程，其中降解细胞外细胞外屏障是肿瘤侵袭转移的始[8,9]动步骤。微小RNA（MicroRNAs，miRNAS)是一类短小的，高度保守的内源性非编码RNA，在真核生物中发现的可以实现调节功能,长度约21-25个核苷酸（nt）。MicroRNAs(miRNAS)在恶性肿瘤的发生发展中起到重要的作用。大量的MicroRNAs(miRNAS)的靶基因是抑癌基因或癌基

6、因，且多个MicroRNAs(miRNAS)分子被证实参与肝癌的侵袭转移的多个环节。微小RNA能够识别特定目标mRNA或抑制蛋白翻译，从而转录水平发挥负调控作用。超过一半的人类MicroRNAs(miRNAS)基因位于脆弱位点或包含有肿瘤肿瘤相关基因的区域，而且MicroRNAs(miRNAS)有着广泛的生物学功能，包含了细胞的凋亡、增殖、代谢、分化及肿瘤的生长调控及形成过程等。MicroRNAs(miRNAS)沉默靶基因的主要分子生物学机制是通过MicroRNAs(miRNAS)保守的种子区域序列（约2-7个核苷酸（nt））特异的结合靶基因的3-UTR而实现的。RNA技术是

7、近些年发展起来的基因沉默技术，是利用[10-13]双链RNA特异性地降解具有同源序列的mRNA，从而沉默相应基因的表达。上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）是细胞由上皮状态向间质状态转化的过程，它也是细胞转移的重要特点。上皮间质转化对于肿瘤的恶化发I展都具有重要的影响，能够显著增强肿瘤细胞的侵袭能力。在EMT过程中，上皮功能的丧失以及间质功能的获得显著增强了细胞的迁移和侵袭能力。E-cadherin是上皮细胞的特异分子标记物,Vimentin是间质细胞