LI-cadherin—一种新的胃腺癌标记物.doc

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1、LI-cadherin—一种新的胃腺癌标记物【摘要】在组织形态形成和分化过程中，钙黏蛋白起着十分重要的作用，而钙黏蛋白超家族是由众多黏附分子组成的。LI-cadherin是钙黏蛋白超家族中一种最新发现的类型，在结构和功能上不同于其他经典钙黏着蛋白。在鼠和人类，LI-cadherin选择性地表达于小肠与大肠上皮细胞和杯状细胞的基底外侧区表面，鼠类还表达于肝细胞膜。LI-cadherin不依赖于细胞骨架而具有Ca2+依赖性介导同源上皮细胞间黏附功能，这表明它可能是对肠黏膜上皮细胞中经典钙黏蛋白和桥粒钙

2、黏蛋白功能的补充。经典钙黏着蛋白的黏附功能依赖于链蛋白，链蛋白在钙黏蛋白与肌动蛋白细胞骨架间起链接作用。而LI-cadherin在鼠体内表达时，既不与链蛋白接合，也不导致β-catenin的上调。在CDX-2调节肠道细胞最终分化方向的过程中，LI-cadherin是关键环节。在结直肠癌发生中CDX-2调控着LI-cadherin，二者的mRNA在癌变组织中较非肿瘤组织中的表达水平显著升高。最新的相关研究发现，在胃腺癌中，CDX-2的过度表达与LI-cadherin显著相关，在肠化生中CDX-2的表

3、达总是与LI-cadherin呈现很强的成对性。癌细胞的淋巴结转移与LI-cadherin的表达水平也明显相关。LI-cadherin作为胃癌的一种新的标记物和靶分子，对于研究胃癌发病的分子机制和生物学行为以及寻找新的抗转移措施是非常有用的。【关键词】肝肠钙黏蛋白钙黏蛋白（cadherin，CD）超家族由许多细胞黏附分子组成，其中有几种表达在胃肠道中，E-cadherin（E-CD）是一种Ca2+依赖性上皮黏附分子，在脊椎动物和无脊椎动物体内具有调节细胞间紧密链接以维持组织结构和形态的功能，其氮末

4、端位于细胞外域，由5个重复串联的同源结构单元组成，其最远端由CAD1中βCFG形成的凹面是决定嗜同种结合特异性的黏着界面［1］。E-CD分子的羧基末端位于细胞内域，与细胞内的β或γ链蛋白相结合发挥细胞间黏附功能。LI-cadherin（liver-intestinecadherin，肝肠钙黏蛋白）作为钙黏蛋白家族的一位新成员，在结构和功能上不同于其他经典钙黏蛋白。1LI-cadherin分子起源6Jacobs实验室［2］于1997年利用荧光法在成年斑马鱼的肾脏中鉴别分泌性蛋白时发现了一种新黏附分子

5、，根据其分子结构特点命名为CDH17。2002年Julia等［3］在斑马鱼体内提取了与人类LI-cadherin具有正向同源基因的钙黏蛋白。在斑马鱼胚胎发育时期，LI-cadherin（CDH17）仅表达于前肾管中，而在幼鱼和成鱼则表达于中肾管奥肯体，与哺乳动物一样，LI-cadherin在成鱼体内亦表达于肝脏和肠道，并发现CDH17表达于中胚层却与其造血功能无关。在斑马鱼前肾管形成过程中，如果用反义的吗啉代寡核苷酸剪切掉CDH17则细胞间黏附功能丧失。研究表明，在斑马鱼的胚胎发育时期CDH17对

6、于维持前肾管的完整性是必不可少的。将这一发现与哺乳动物的CDH17相对比，则后者并不参与到肾脏的发育过程中。Wendeler等发现在哺乳动物和硬骨鱼体内有超过40个具有广泛相似性的巨碱基，其中就包括Ksp-和LI-cadherin基因。而其他的钙黏蛋白基因却还没发现有相似的可比性。这一研究发现提示，CDH17起源于脊椎动物发育早期的染色体复制［4］。2LI-cadherin的分子结构特征人类CDH17定位于8q22.1染色体［5］，Crosier［6］分离出了N末端有131个碱基对的cdh17基因

7、片段和全部长度的cDNA，该cDNA由3381个碱基对和一个编码由868个氨基酸组成的蛋白的开放阅读框。其起始密码子由cDNA起始端的112个核苷酸组成，而终止密码框由下游区的21个核苷酸组成。第3321个核苷酸有一个假定的多核苷酸标志。同源性检索揭示了这种蛋白是跨膜糖蛋白钙黏附分子家族的一个成员。该蛋白的胞外域是高度保守的，包括七个序列片段：由七个重复序列（EC）组成，其中四个重复序列由DXNDN和DXD序列基元组成为特征或修改代替经典的钙黏蛋白中的Ca2+结合位点，在其NH-2末端区域，LI-

8、cadherin同时缺乏经典的钙黏蛋白中的前体片段和内生性的蛋白酶切割位点RXKR，在胞外域EC1区域，而且这种新的黏附分子包含AAL序列以代替经典的钙黏蛋白的HAV序列。胞浆区仅由18个氨基酸组成，有一个非常短的COOH-末端，可能与细胞黏附功能有关。LI-cadherin作为钙黏蛋白超家族中的一位特殊新成员，在鼠和人体中仅表达于肝和肠组织中且特异地位于肝细胞的基底外侧区及小肠与大肠上皮细胞和杯状细胞的外侧区［7］。依靠细胞骨架的相互作用，LI-cadherin且有钙离子依赖性嗜