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1、肾小球足细胞异常与糖尿病肾病蛋白尿【关键词】细胞 糖尿病肾病（DN）是终末期肾功能衰竭的主要病因。蛋白尿不仅是DN的主要临床特征，而且是肾病进展的重要因素。足细胞是附着在肾小球基底膜(GlomeroularBasementMembranceGBM)外的高度分化的上皮细胞。足细胞之间邻近的足突相互交替，形成了许多30～40nm的裂孔，孔上覆盖一层厚4～6nm的裂孔隔膜,即肾小球足突间裂孔隔膜（GlomeroularPodocyteSlideDiaphrameGPSD）,后者是血浆蛋白通过脉管系统的最后屏障，对于维持肾小球滤
2、过屏障结构与功能完整性发挥关键作用［1］。 1足细胞组织形态学异常与蛋白尿 近年许多研究表明，人和实验性DN与足细胞凋亡和脱落有关，且足细胞一旦受损脱落缺乏再生能力［2］。高血糖、转化生长因子β（TGF-β）、血管紧张素II（AII）等均可诱导足细胞发生凋亡和脱落。研究表明α3β1整合素（α3β1-integrin）是足细胞黏附于GBM的主要黏附分子,参与维持足细胞的正常形态及GBM的通透性，而高血糖可抑制糖尿病（DM）患者或鼠足细胞α3β1整合素的表达,并随病程的延长抑制作用加强，故推断高血糖可能通过对α3β1整合素
3、的抑制作用导致足细胞凋亡、脱落及肾小球滤过屏障的功能变化。体外研究表明，高血糖及DN肾小球“三高”造成的对毛细血管袢的机械牵张力进一步削弱足细胞与GBM的附着，从而加速足细胞凋亡和脱落，导致大量蛋白尿，后者又进一步加重足细胞损伤［3］。 受损后的足细胞总数和密度减少，而残留的足细胞为覆盖裸露的GBM而代偿性肥大、足突增宽、融合,进而使肾小球滤过屏障通透性增加。自从1980年Steffes报道了一侧肾切除的糖尿病和非糖尿病大鼠在出现蛋白尿时，足细胞表现为足突间隙增宽、足突融合后，又有许多学者在1型和2型糖尿病患者以及DN大
4、鼠模型损伤肾组织中证实了这一病理变化，并且这种病理改变的严重程度与尿白蛋白排泌率呈正相关［4］。同时，裸露的GBM与包曼囊壁接触而发生粘连，从而促使肾小球硬化的第一步形成［5］。刘志红等［6］对2型DN患者研究表明，DN早期足细胞数目和密度已开始减少，并随病变加重而加重，足细胞病变不仅导致大量蛋白尿发生，而且与K-W结节形成、肾小球硬化和肾功能损伤有关。 2足细胞分子生物学异常与蛋白尿 近年通过对一些遗传性或先天性肾病综合征的研究，先后确定了多个位于GPSD的蛋白分子，如：nephrin、podocin、CD2AP和细
5、胞骨架成分肌动蛋白(如α-actinin4)等，它们构成GPSD核心蛋白，这些蛋白分子组成的复杂结构称为“GPSD复合体”4，后者作为静态分子筛以及高度动态的功能复合体，其信号传导及其对细胞骨架的作用对于维持足细胞正常结构及肾小球屏障的完整功能起关键作用。因此，对于GPSD核心蛋白分子结构和功能的了解将有助于对DN蛋白尿发生发展机制的深入认识。 2.1Nephrin和NEPH1异常与蛋白尿芬兰型先天性肾病综合征致病基因NPHS1的编码产物nephrin是GPSD关键结构分子,为跨膜粘附分子中的免疫球蛋白超家族成员，分子量
6、为135KD。NEPH1是nephrin的同源分子，它们的胞内功能区含有诸多可被磷酸化的酪氨酸残基，两者不仅是GPSD组成成分，而且发挥信号传导作用。nephrin磷酸化水平降低可影响nephrin与其它GPSD分子之间的信号传导，从而引起肾小球通透性改变，导致蛋白尿发生和足细胞形态的改变。动物实验表明，糖尿病大鼠随着肾脏损害的进展，nephrin的表达显著降低,Forbes等［5］采用STZ诱导DN小鼠模型,发现肾小球nephrin基因表达于早期短暂升高,后期明显下降,并且与尿中白蛋白量增加有关。Aaltonen等［7］
7、发现自发非肥胖性DN小鼠也有同样的现象,认为这可能反映了肾小球纤维化和足突细胞功能丧失。Doublier等［8］以共聚焦显微镜观察高糖环境培养的人类肾小球足细胞表面特异性蛋白的表达,发现nephrin呈斑点状表达,24h后明显降低,认为可能与转录下调有关。 在人类，较多研究表明，糖尿病组与非糖尿病组相比，糖尿病组的nephrin蛋白生成是减少的［9，10］。有人用数字影像免疫荧光强度方法观察DN患者肾活检标本nephrin表达,发现无论表现为肾病综合征还是微量白蛋白尿的1和2型DN患者，其肾小球nephrin表达均显著下
8、调,并且发现nephrin于DN呈颗粒状分布,而于正常肾组织呈斑点/线状分布,nephrin表达下调和重分布先于肾小球组织损害，nephrin表达量与蛋白尿程度显著负相关［8］。 2.2podocin和CD2AP异常与蛋白尿现已发现的其它重要的GPSD核心蛋白尚有podocin、CD2AP和细胞骨架成
