细胞凋亡在肾脏疾病中的研究进展.doc

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1、细胞凋亡在肾脏疾病中的研究进展作者：侯玉龙，翁孝刚，王兰君【关键词】,细胞凋亡细胞凋亡（apoptosis）又称程序化细胞死亡（programmedcelldeath，PCD），是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。细胞内外的凋亡诱导因素通过多种信号转导机制来调控细胞凋亡过程，其中Fas/FasL信号系统是重要的凋亡信号转导系统之一，Fas是细胞表面Ⅰ型跨膜蛋白，Fas配体（Fasligand，FasL）为Ⅱ型跨膜蛋白，FasL或特异性Fas抗体与Fas相互作用

2、可导致细胞凋亡。大量事实表明，细胞凋亡参与了肾脏正常发育及肾疾病发生等多个过程，在肾脏疾病的发生发展过程中发挥着有益或有害的作用。1概述自从1972年Kerr等首次提出细胞凋亡概念后，由于实验模型和检测方法的完善，细胞凋亡的研究突飞猛进，获得了重大突破，进入20世纪90年代后已成为多门学科的研究热点。细胞凋亡具有重要的生理和病理意义，作为生理过程它有3项主要作用：确保正常发育和生长、维持内环境稳定、发挥积极的防御功能。在进化过程中控制细胞生死的程序已经以基因的形式存储于细胞中，细胞中存在3类凋亡相关

3、基因：促进凋亡基因，如Fas、Bax、ICE、P53等；抑制凋亡基因，如Bcl-2、EIB、IAP等；双向调节基因，如c-myc、Bclx等。细胞从凋亡程序的启动到凋亡的发生是通过多种细胞凋亡信号转导通路实现的［1］，如：神经酰胺（CM）依赖性通路、白介素-1β-转换酶（ICE）相关蛋白酶级联通路、淋巴细胞受体依赖性通路等，其中Fas/FasL是重要的转导通路之一。凋亡对于机体正常发育是必需的，但凋亡失调会导致机体功能障碍，从而导致发育异常、自身免疫、器官硬化、肿瘤、神经组织变性以及AIDS等疾病［

4、2］。2细胞凋亡相关肾脏疾病2.1肾小球硬化及间质纤维化6肾小球硬化是以细胞外基质堆积和肾实质细胞经过短时间增加后逐渐丧失为特征，肾实质细胞丧失意味着存在细胞死亡，细胞死亡有2种形式，其一是细胞死亡，其二是细胞凋亡。研究发现，肾实质细胞凋亡增加与肾小球硬化密切相关［3］，其中Fas/FasL系统可能是介导肾小球细胞凋亡的重要途径之一。Gonzale-Cuadrado等［4］在体外小鼠系膜细胞培养实验中发现抗Fas单克隆抗体可诱导大量系膜细胞凋亡，将Fas单克隆抗体注入小鼠体内，可在24h后出现血尿和

5、蛋白尿，并发现肾小球内有大量系膜细胞凋亡，提示Fas/FasL系统可能参与肾小球损伤过程中系膜细胞凋亡。除系膜细胞外，肾小球毛细血管内皮细胞凋亡也参与了肾小球硬化。Kitamura等［5］观察了肾小球内皮细胞凋亡在5/6肾切除大鼠肾小球硬化发展中的作用，通过对血栓调节蛋白（内皮细胞表面特征性糖蛋白）和细胞凋亡的双重染色提示肾小球内皮细胞也参与了肾小球硬化。Shiiki等［6］在嘌呤霉素诱导的局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）大鼠模型中，发现肾小球上皮细胞增殖降低、凋亡增多，肾小球内Bcl-2呈过度表

6、达，认为上皮细胞凋亡也涉及了FSGS的进展。在大鼠残肾模型中，当从短时间的细胞增殖期进入肾小球硬化阶段时，肾小球的凋亡数目常随着肾小球硬化的进展而增多。Sugiyama等［3］在大鼠5/6肾切除模型中发现肾小球内凋亡细胞和凋亡小体主要出现在肾小球硬化和系膜基质增多的部位，随肾组织内硬化小球数的增多，肾小球细胞凋亡指数也增高。在单侧肾切除2次静脉注射嘌呤霉素诱导的FSGS模型（PAN模型）中，Wang等［7］发现从第1周开始肾小管间质细胞凋亡明显增加，第3周时出现肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化，同

7、时应用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测肾组织总RNA发现，Bax、Fas、FasLmRNA表达上调，原位杂交显示FasmRNA定位于肾小管上皮细胞和白细胞，还提示出改变的细胞凋亡信号机制参与了FSGS及小管间质纤维化的发生发展。细胞外基质积聚是肾小球硬化的典型病理特征之一，基质的积聚加重了局灶性硬化的发展，Singhal等［8］在基质成分对系膜细胞凋亡影响的实验中发现Ⅰ型和Ⅳ型胶原可增加系膜细胞凋亡。近年来，肾间质病变在引发肾功能衰竭方面的作用得到进一步认识，同时也认识到细胞凋亡参与了肾间质

8、病变。Thomas等［9］在大鼠行5/6肾切除后的不同时间观察肾组织凋亡情况，发现随着时间的进展，凋亡的肾小球、肾小管、肾间质细胞数目进行性增加，在120天达高峰，尤以肾小管细胞凋亡最为明显，同时还发现肾小管萎缩及间质纤维化与肾小管细胞凋亡密切相关（r=0.97P＜0.001）。单侧输尿管完全梗阻肾病模型是一种经典的肾间质纤维化模型，Truong等［10］证实了细胞凋亡在这一模型间质纤维化进展中的作用。程丽静等［11］对该模型分析发现肾间质Fas表达与间质凋亡细胞数呈